Τα επίπεδα των οιστρογόνων μεταβάλλονται κατά τη διάρκεια του εμμηνορροϊκού κύκλου μιας γυναίκας και αυτό μπορεί να επηρεάζει το πόσο αποτελεσματικά ένα φάρμακο που στοχεύει τον εγκέφαλο φτάνει στον προορισμό του.
Η αποτελεσματικότητα ενός ενδορρινικού φαρμάκου που απέτυχε σε δοκιμή προχωρημένου σταδίου μπορεί να επηρεάζεται από τα οιστρογόνα.
Το πειραματικό φάρμακο davunetide έδειχνε πολλά υποσχόμενο για εκφυλιστικές παθήσεις του εγκεφάλου, έως ότου, πριν από περισσότερα από 10 χρόνια, μια καθοριστική δοκιμή προχωρημένου σταδίου δεν έδειξε αποτελέσματα. Η Allon Therapeutics, η εταιρεία πίσω από το davunetide, σταμάτησε στη συνέχεια την ανάπτυξή του. Ωστόσο, σε πιο προσεκτική εξέταση, οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι το φάρμακο μπορεί στην πραγματικότητα να είναι αποτελεσματικό στις γυναίκες. Προχωρώντας βαθύτερα, έδειξαν τώρα ότι τα μεταβαλλόμενα επίπεδα οιστρογόνων μπορεί να επηρεάζουν πόσο από το φάρμακο φτάνει στον εγκέφαλο, ανοίγοντας το ενδεχόμενο η αποτελεσματικότητά του —όπως και άλλων θεραπειών— να διαφέρει ανάλογα με τα επίπεδα ορμονών όπως τα οιστρογόνα, που μεταβάλλονται κατά τη διάρκεια του εμμηνορροϊκού κύκλου.
«Είναι πολύ συνηθισμένο οι παθήσεις του εγκεφάλου να ρυθμίζονται από στεροειδείς ορμόνες [όπως τα οιστρογόνα, η προγεστερόνη και η τεστοστερόνη] και αυτό πολύ συχνά δεν λαμβάνεται υπόψη, κάτι που αποτελεί τεράστιο, τεράστιο πρόβλημα», λέει ο Jens Pahnke από το Πανεπιστήμιο του Όσλο στη Νορβηγία, ο οποίος δεν συμμετείχε στην έρευνα.
Η πολυπλοκότητα των γυναικείων ορμονών απαιτεί περισσότερη επιστήμη, όχι λιγότερη
Πριν από περισσότερα από 20 χρόνια, η Illana Gozes από το Πανεπιστήμιο του Τελ Αβίβ στο Ισραήλ ανέπτυξε το davunetide από μια φυσική πρωτεΐνη του εγκεφάλου που ονομάζεται activity-dependent neuroprotective protein (ADNP), η οποία σήμερα είναι γνωστό ότι ρυθμίζεται από τις φυλετικές ορμόνες. Σε μελέτες σε ζώα, το davunetide ενίσχυε τα μικροσωληνάρια, μέρος του συστήματος μεταφοράς του εγκεφάλου. Αυτό έδειχνε ότι τα μικροσωληνάρια θα μπορούσαν στη συνέχεια να αποτρέπουν πιο αποτελεσματικά τη συσσώρευση τοξικών, ανώμαλων πρωτεϊνών tau μέσα στα κύτταρα, όπως εκείνων που σχηματίζουν συσσωματώματα στη νόσο Αλτσχάιμερ. Όμως το 2014, όταν μια ενδορρινική μορφή του φαρμάκου δοκιμάστηκε σε προχωρημένη κλινική δοκιμή για την προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση —μια σπάνια νευρολογική πάθηση που προκαλείται από ανώμαλη συσσώρευση tau— δεν φάνηκε να έχει αποτέλεσμα.
Αυτό ώθησε την Gozes, που συμμετείχε στη δοκιμή, να επιστρέψει σε μελέτες όπου υπήρχαν διαφορές ανάμεσα στα δύο φύλα, αλλά τα συνολικά ευρήματα είχαν αναμειχθεί. Για να δει αν αυτό μπορούσε να ισχύει και για το davunetide, η Gozes και οι συνεργάτες της ανέλυσαν πρώτα τη γενετική δραστηριότητα αρσενικών και θηλυκών ποντικών με μετάλλαξη στο ADNP, κάτι που έκανε την Gozes να νιώσει «σαν να άναψε πραγματικά ένας λαμπτήρας μέσα στο μυαλό μου». Διαπίστωσαν ότι τα σύνολα γονιδίων που μεταβάλλονταν σε κάθε φύλο «σχεδόν δεν είχαν τίποτα κοινό», λέει.
Επανεξέτασαν επίσης μελέτες του davunetide, διαχωρίζοντας τα αποτελέσματα ανά φύλο, και διαπίστωσαν ότι στις γυναίκες με προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση φαινόταν να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου και να προστατεύει από συμπτώματα που σχετίζονται με βλάβη στον εγκέφαλο, όπως δυσκολία στην κατάποση και στην ομιλία. «Είδα ότι όταν κοιτάς άνδρες και γυναίκες ξεχωριστά, τα αποτελέσματα δεν είναι τα ίδια», λέει.
Τώρα, οι ερευνητές έδωσαν davunetide με φθορίζουσα σήμανση σε αρσενικά και θηλυκά ποντίκια και διαπίστωσαν ότι στα θηλυκά περισσότερο φάρμακο έφτανε στο κεφάλι τους όταν τα επίπεδα των οιστρογόνων ήταν υψηλότερα. Και αναλύοντας οκτώ ενήλικους εθελοντές, έξι γυναίκες και δύο άνδρες, διαπίστωσαν ότι οι γυναίκες τείνουν να έχουν υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο κυκλοφορούν πλάσμα τους από τους άνδρες.
Αυτό μπορεί να συμβαίνει επειδή τα οιστρογόνα μπορούν να επηρεάσουν τη ροή του αίματος, τον μεταβολισμό των φαρμάκων και τη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, λέει η Gozes, κάτι που θα μπορούσε να επηρεάζει τον τρόπο απορρόφησής τους.
Ορμόνες όπως τα οιστρογόνα είναι ισχυροί βιολογικοί ρυθμιστές που επηρεάζουν πολλές πλευρές της λειτουργίας του εγκεφάλου, γεγονός που καθιστά εύλογο το ότι επηρεάζουν και τη συμπεριφορά των φαρμάκων, λέει ο Pahnke. Όμως δεν είναι μόνο θέμα παρουσίας ή απουσίας τους. «Είναι και το πόση ποσότητα από κάθε ορμόνη έχουμε στον εγκέφαλο σε συγκεκριμένες θέσεις», λέει ο Pahnke, ο οποίος αναπτύσσει μια τεχνική απεικόνισης για να το χαρτογραφήσει. «Διαφορετικές περιοχές μπορεί να αντιδρούν διαφορετικά στις ορμόνες».
Ο Pahnke είχε βρει νωρίτερα ότι το φάρμακο για τη σκλήρυνση κατά πλάκας fingolimod έχει σαφώς καλύτερα αποτελέσματα σε γυναικεία μοντέλα ποντικών της νόσου Χάντινγκτον από ό,τι σε αρσενικά. Ωστόσο, προειδοποιεί ότι η πιο πρόσφατη έρευνα της Gozes έχει γίνει σε ποντίκια και σε μικρή ομάδα ανθρώπων. «Αυτά τα [αποτελέσματα] θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη διατύπωση υποθέσεων σχετικά με τη βιοδιαθεσιμότητα του intranasal davunetide ανά φύλο, αλλά τα συμπεράσματα πρέπει να αντιμετωπιστούν με μεγάλη προσοχή».
Παραμένει ο κόπος της διαχείρισης της πολυπλοκότητας του γυναικείου σώματος προς όφελος όλων
Η ιατρική έρευνα εδώ και καιρό προσπαθεί να παραβλέψει τις ορμονικές και χρωμοσωμικές ιδιαιτερότητες που χαρακτηρίζουν τη γυναικεία βιολογία. Όμως η αποδοχή αυτής της πολυπλοκότητας θα μπορούσε να ωφελήσει όλους.
Παρόλα αυτά, τόσο ο Pahnke όσο και η Gozes επισημαίνουν το ίδιο ευρύτερο σημείο: ότι η ορμονική κατάσταση σπάνια μετριέται στις δοκιμές, ακόμη και όταν τα αποτελέσματα χωρίζονται ανά φύλο, κάτι που ίσως σημαίνει ότι μια σημαντική πηγή βιολογικής διαφοροποίησης περνά απαρατήρητη.
«Αυτό που λένε [οι ερευνητές] είναι αφενός ότι οι [νευροεκφυλιστικές] παθήσεις διαφέρουν σε κάθε φύλο και αφετέρου ότι, παρότι το φάρμακο είναι το ίδιο, η ορμονική κατάσταση θα επηρεάσει τον τρόπο με τον οποίο δρα το συγκεκριμένο φάρμακο», λέει η Gozes.
Το davunetide έχει πλέον αδειοδοτηθεί για ανάπτυξη στην ExoNavis Therapeutics στο Τελ Αβίβ. «Σχεδιάζουμε αυτή τη στιγμή να συνεχίσουμε με κλινικές δοκιμές που θα είναι διαχωρισμένες ανά φύλο στο σύνδρομο ADNP [μια νευροαναπτυξιακή πάθηση που προκαλείται από μετάλλαξη σε αυτό το γονίδιο], στην προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση και σε άλλα», λέει η Gozes, που είναι αντιπρόεδρος ανάπτυξης φαρμάκων στην εταιρεία.
Genomic Psychiatry DOI: 10.61373/gp026r.0039
