Πιστεύω ότι στο μέλλον θα βλέπουμε το 2026 ως χρονιά-ορόσημο για την ιατρική, τη χρονιά που εγκρίθηκε το πρώτο φάρμακο protac. Τι ξεχωρίζει τα protacs; Ενώ τα περισσότερα φάρμακα απλώς μπλοκάρουν τον στόχο τους, τα protacs τον καταστρέφουν ολοκληρωτικά. Σε επίπεδο μορίου είναι πολύ πιο ισχυρά και μπορούν να κάνουν πράγματα που άλλα φάρμακα δεν μπορούν.
Με αθλητικούς όρους, τα υπάρχοντα φάρμακα αντιμετωπίζουν τον αντίπαλό τους ένας προς έναν, και μερικές φορές εκείνος ξεφεύγει. Τα protacs μοιάζουν με διαιτητή που βγάζει ολόκληρη ομάδα με κόκκινη κάρτα και την απομακρύνει από το γήπεδο. Είναι μια εξέλιξη που αλλάζει τους κανόνες του παιχνιδιού.
Ίσως τελικά να έχουμε μια θεραπεία για πολλές διαφορετικές αυτοάνοσες παθήσεις.
Εγώ ενθουσιάστηκα πρώτη φορά με τα protacs το 2005, όταν ήμουν συντάκτης ύλης στο New Scientist, και αμέσως ανέθεσα σχετικό θέμα. Τότε δεν ήταν καθόλου σαφές αν μια λαμπρή ιδέα μπορούσε να μετατραπεί σε πρακτικά φάρμακα, οπότε είναι εξαιρετικό να βλέπει κανείς δεκαετίες σκληρής δουλειάς να αποδίδουν καρπούς.
Για να καταλάβουμε γιατί τα protacs είναι τόσο επαναστατικά, πρέπει να ξεκινήσουμε από τα συμβατικά φάρμακα. Σχεδόν όλα τα χάπια που παίρνουμε –όπως η ιβουπροφαίνη– περιέχουν φάρμακα που αποτελούνται από μικρά μόρια. Το σχήμα αυτών των μορίων τους επιτρέπει να προσδένονται σε συγκεκριμένες πρωτεΐνες και να τις μπλοκάρουν ή να τις διεγείρουν. Για παράδειγμα, η ιβουπροφαίνη προσδένεται σε ένζυμα που παράγουν χημικές ουσίες οι οποίες προάγουν τη φλεγμονή και τα αναστέλλει.
Τα φάρμακα μικρών μορίων έχουν σημαντικά πλεονεκτήματα. Είναι φθηνά στην παραγωγή, μπορούν να μπουν μέσα στα κύτταρα και μπορούν να χορηγηθούν ως χάπι, αφού περνούν και από το τοίχωμα του εντέρου και μπαίνουν στην κυκλοφορία του αίματος. Όμως το μικρό τους μέγεθος σημαίνει ότι δεν είναι τόσο εξειδικευμένα. Τείνουν να προσδένονται και σε άλλα μόρια πέρα από εκείνο που πρέπει να στοχεύσουν, με αποτέλεσμα ανεπιθύμητες παρενέργειες.
Και σε πολλές περιπτώσεις, απλώς δεν είναι δυνατό να βρεθεί ένα μικρό μόριο που να μπλοκάρει τη δράση μιας πρωτεΐνης. Το πρόβλημα είναι ότι κάθε μόριο φαρμάκου δεν μπορεί να προσδεθεί σε οποιοδήποτε σημείο μιας πρωτεΐνης-στόχου. Για να έχει αποτέλεσμα, πρέπει να συνδεθεί στο ενεργό κέντρο της πρωτεΐνης, στο σημείο δράσης της. Κάποιες φορές όμως τα επιμέρους τμήματα του ενεργού κέντρου δεν έχουν αρκετά διακριτό σχήμα. Τέτοιες πρωτεΐνες χαρακτηρίζονται μη φαρμακοποιήσιμες.
Γι’ αυτό πολλά νεότερα φάρμακα αποτελούνται από μεγάλα μόρια, κυρίως πρωτεΐνες που είναι γνωστές ως αντισώματα. Κάθε φάρμακο του οποίου η ονομασία τελειώνει σε “-ab” είναι αντίσωμα. Το μεγάλο μέγεθος των αντισωμάτων σημαίνει ότι μπορούν να προσδεθούν σε στόχους με εξαιρετική ακρίβεια, κάτι που τα κάνει πολύ αποτελεσματικά και ασφαλή. Για να δημιουργηθούν, ενεργοποιείς τα κύτταρα του ανοσοποιητικού ώστε να παράγουν αντισώματα για τον επιθυμητό στόχο και στη συνέχεια επιλέγεις το καλύτερο. Ακούγεται απλό, αλλά χρειάστηκαν πολλές δεκαετίες για να τελειοποιηθεί.
Το μειονέκτημα των αντισωμάτων είναι ότι είναι πολύ ακριβά, επειδή μπορούν να παραχθούν μόνο σε ζωντανά κύτταρα. Το μεγάλο τους μέγεθος σημαίνει επίσης ότι πρέπει να χορηγούνται με ένεση, αφού δεν μπορούν να περάσουν από το έντερο. Ούτε μπορούν να μπουν μέσα στα κύτταρα αφού βρεθούν στην κυκλοφορία του αίματος. Έτσι, παρότι τα αντισώματα θα μπορούσαν να συνδεθούν με πολλές μη φαρμακοποιήσιμες πρωτεΐνες, δεν μπορούν να μπουν στα κύτταρα για να τις φτάσουν.
Αξίζει να σημειωθεί ότι τόσο τα φάρμακα μικρών μορίων όσο και τα αντισώματα πρέπει να βρίσκονται σε επαφή με τον στόχο για να δράσουν. Αυτό είναι το «ένας προς έναν» που ανέφερα πιο πάνω. Τα protacs λειτουργούν διαφορετικά. Ουσιαστικά, βάζουν σε μια πρωτεΐνη μέσα στο κύτταρο μια ετικέτα που λέει «ανακύκλωσέ με». Αυτό σημαίνει ότι ένα μόνο μόριο protac μπορεί να σημαδέψει και να απομακρύνει δεκάδες ή και εκατοντάδες μόρια αυτής της πρωτεΐνης. Και επειδή δεν μπλοκάρουν ούτε διεγείρουν την πρωτεΐνη-στόχο, δεν χρειάζεται να προσδεθούν στο ενεργό της κέντρο. Αρκεί οποιοδήποτε σημείο του στόχου, κάτι που κάνει πολλούς μη φαρμακοποιήσιμους στόχους να γίνονται φαρμακοποιήσιμοι.
Οι Craig Crews και Raymond Deshaies κατέληξαν στην ιδέα των protacs όταν συναντήθηκαν σε ένα συνέδριο το 1998. Γνώριζαν ότι τα κύτταρα διαθέτουν εργοστάσια απορριμμάτων, που ονομάζονται πρωτεασώματα, τα οποία διασπούν και ανακυκλώνουν ελαττωματικές ή πλεονάζουσες πρωτεΐνες. Ήξεραν επίσης ότι η ετικέτα «ανακύκλωσέ με» στις πρωτεΐνες αποτελείται από μια σύντομη αλυσίδα μορίων ubiquitin. Αν προστεθεί αυτή η ετικέτα σε μια πρωτεΐνη που προκαλεί νόσο, το πρωτεάσωμα θα την καταστρέψει.
Η CAR T-cell therapy φέρνει γυναίκα από την κατάκλιση στο «απόλυτα καλά»
Αλλά πώς; Οι ετικέτες «ανακύκλωσέ με» συνήθως προστίθενται σε συγκεκριμένες πρωτεΐνες από ένζυμα γνωστά ως E3 ubiquitin ligases. Ίσως αυτό θα μπορούσε να γίνει φέρνοντας μια E3 ligase σε στενή επαφή με την πρωτεΐνη-στόχο, μέσω ενός μορίου που προσδένεται και στα δύο, υπέθεσαν οι Crews και Deshaies.
Μέσα σε λίγα χρόνια, απέδειξαν ότι η απάντηση ήταν ναι, λειτουργεί. Ονόμασαν τις δημιουργίες τους proteolysis targeting chimeras, ή protacs – το proteolysis στο όνομα παραπέμπει στην καταστροφή των πρωτεϊνών και το chimera στο γεγονός ότι τα protacs αποτελούνται από δύο μέρη που ενώνονται, καθένα από τα οποία προσδένεται σε διαφορετικό στόχο.
Τα πρώτα protacs ήταν μια ακαδημαϊκή άσκηση, είπε ο Crews το 2020. Τα μόρια ήταν τόσο μεγάλα που έπρεπε να εγχυθούν μέσα στα κύτταρα, κάτι που τα έκανε ακατάλληλα για φάρμακο.
Το 2008, ο Crews ξεκίνησε να δημιουργεί protacs μικρών μορίων. Ήταν μια πρόκληση, γιατί κάθε protac πρέπει να προσδένεται σε δύο μόρια –στην πρωτεΐνη-στόχο και σε μια E3 ligase– ενώ τα συμβατικά φάρμακα μικρών μορίων χρειάζεται να προσδένονται μόνο σε ένα. Παρότι κατάφερε να φτιάξει protacs αρκετά μικρά ώστε να συμπεριφέρονται σαν μόρια μικρού μεγέθους, παραμένουν λίγο μεγαλύτερα από τα συμβατικά φάρμακα. «Τα αποκαλώ μεγάλα μικρά μόρια», είπε την περασμένη εβδομάδα.
Το 2013, ο Crews ήταν αρκετά βέβαιος ώστε να ιδρύσει μια εταιρεία με την ονομασία Arvinas. Για τα πρώτα της προϊόντα, η Arvinas κινήθηκε με ασφάλεια. Αντί να στοχεύσει μη φαρμακοποιήσιμες πρωτεΐνες, στράφηκε σε υποδοχείς ορμονών στα καρκινικά κύτταρα. Για παράδειγμα, η ανάπτυξη ορισμένων τύπων καρκίνου του μαστού καθοδηγείται από υποδοχείς που ανταποκρίνονται στα οιστρογόνα. Υπάρχουν ήδη αρκετά φάρμακα που δρουν στοχεύοντας αυτούς τους υποδοχείς, αλλά μπορεί να εμφανιστεί αντοχή.
Ένας τρόπος με τον οποίο οι καρκίνοι γίνονται ανθεκτικοί είναι να παράγουν περισσότερους υποδοχείς, μέχρι το σημείο που ακόμη και οι υψηλότερες ανεκτές δόσεις φαρμάκου να μην μπορούν να μπλοκάρουν όλα τα μόρια των υποδοχέων. Αυτό είναι το πρόβλημα του «ένας προς έναν». «Εφόσον εμείς αποδομούμε ενεργά τον υποδοχέα, δεν έχουμε αυτόν τον περιορισμό», είχε πει ο Crews το 2020. Σε κλινικές δοκιμές, άνθρωποι με προχωρημένο καρκίνο του μαστού που είχε εξαπλωθεί σε όλο το σώμα επέζησαν πάνω από δύο φορές περισσότερο όταν έλαβαν το protac φάρμακο vepdegestrant, σε σύγκριση με όσους έλαβαν συμβατικό φάρμακο. Ως αποτέλεσμα, το vepdegestrant εγκρίθηκε από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων τον Μάιο.
«Η έγκριση είναι ορόσημο για τον τομέα», λέει ο Crews. Υπήρχε ήδη τεράστιο ενδιαφέρον για την ιδέα της στοχευμένης αποδόμησης πρωτεϊνών, με περίπου 100 εταιρείες να εργάζονται πάνω σε αυτήν και περίπου 80 κλινικές δοκιμές σε εξέλιξη, λέει. Η έγκριση θα ενισχύσει ακόμη περισσότερο αυτή την τάση. Όλο και περισσότερο, οι εταιρείες αρχίζουν να στοχεύουν και μη φαρμακοποιήσιμες πρωτεΐνες.
Εξετάζονται επίσης πολλές παραλλαγές των protacs. Για παράδειγμα, η απλή σύνδεση δύο πρωτεϊνών με ένα μόριο τύπου protac μπορεί να είναι ένα ισχυρό εργαλείο. Ο ίδιος ο Crews ανέπτυξε πρόσφατα τα “riptacs”, ή regulated induced proximity targeting chimeras. Τα riptacs συνδέουν μια πρωτεΐνη που αφθονεί στα καρκινικά κύτταρα με μια πρωτεΐνη απαραίτητη για την επιβίωση των κυττάρων, μπλοκάροντας και τις δύο λειτουργίες και σκοτώνοντας τα κακοήθη κύτταρα. Τα riptacs είχαν τόσο καλή απόδοση σε μια αρχική δοκιμή κατά του καρκίνου του προστάτη, ώστε η αμερικανική φαρμακευτική εταιρεία Johnson & Johnson απέκτησε την τεχνολογία.
Φυσικά, τα protacs δεν είναι η μόνη λύση. Πλέον υπάρχουν πολλές προσεγγίσεις που βασίζονται στο να σταματήσει η παραγωγή των πρωτεϊνών από την αρχή, μεταξύ αυτών η γονιδιακή επιμέλεια CRISPR και η επιγενετική επιμέλεια. Αυτές οι τεχνικές είναι επίσης πολύ υποσχόμενες, αλλά έχουν περιορισμούς. Για παράδειγμα, η μεταφορά τους αποτελεί μεγάλη πρόκληση λόγω των μεγάλων μορίων που εμπλέκονται. Επιπλέον, δεν απομακρύνουν τις ήδη υπάρχουσες πρωτεΐνες, λέει ο Crews, κάτι που μπορεί να είναι σημαντικό. «Μπορέσαμε να δείξουμε ότι ένα protac μπορεί να αποδομήσει τη μισή ποσότητα μιας πρωτεΐνης [σε ένα κύτταρο] μέσα σε 2 ώρες».
Έτσι, ελπίζω ότι θα δούμε κάθε λογής νέες θεραπείες που βασίζονται στα protacs και τελικά θα βοηθήσουν δισεκατομμύρια ανθρώπους. Η έγκριση του vepdegestrant ίσως πέρασε σχεδόν απαρατήρητη, αλλά αν πράγματι είναι η πρώτη από πολλές, τότε θα κοιτάξουμε πίσω και θα τη θεωρούμε μεγάλο ορόσημο.
