Βιοϊατρικοί μηχανικοί στο Duke University ανέπτυξαν ένα ενέσιμο βιοϋλικό που φαίνεται να βοηθά τον εγκέφαλο να ανακάμψει από τις βλάβες ενός ισχαιμικού εγκεφαλικού. Σε πειράματα με ποντίκια, το υλικό μετέτρεψε την κοιλότητα που αφήνει πίσω της η απώλεια εγκεφαλικού ιστού σε πιο ευνοϊκό περιβάλλον για επούλωση.
Η προσέγγιση προσέλκυσε τα ίδια τα ανοσοκύτταρα του οργανισμού, ενίσχυσε τον σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων, υποστήριξε αλλαγές στον νευρικό ιστό και βελτίωσε τη κινητική λειτουργία των ζώων.
Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο Cell Biomaterials.
Κάθε χρόνο, εκατομμύρια άνθρωποι παθαίνουν ισχαιμικό εγκεφαλικό, όταν θρόμβος μπλοκάρει την αιμάτωση σε τμήμα του εγκεφάλου. Επείγουσες θεραπείες, όπως θρομβολυτικά φάρμακα ή μηχανική αφαίρεση του θρόμβου, αποκαθιστούν την κυκλοφορία και σώζουν βιώσιμο ιστό. Όμως, όταν ο ιστός έχει ήδη νεκρωθεί, η επαναφορά της ροής δεν αντικαθιστά αυτό που χάθηκε.
Σε σοβαρά εγκεφαλικά, μεγάλα τμήματα ιστού καταστρέφονται, αφήνοντας πίσω μια κοιλότητα. Μετά την αφαίρεση του θρόμβου, η αποκατάσταση βασίζεται κυρίως στη φυσικοθεραπεία, που βοηθά τους εναπομείναντες νευρωνικούς κυκλώνες να προσαρμοστούν, χωρίς όμως να αναδομεί απευθείας τη βλάβη.
«Όταν ο εγκεφαλικός ιστός έχει χαθεί, η αποκατάσταση της αιμάτωσης δεν αρκεί», δήλωσε η Tatiana Segura, Robert Plonsey Distinguished Professor of Biomedical Engineering στο Duke. «Στόχος μας είναι να “μηχανευτούμε” τον τραυματισμένο χώρο ώστε οι ανοσολογικές, αγγειακές και νευρικές διεργασίες επισκευής να αρχίσουν να συνεργάζονται».
Η ομάδα της Segura επιδίωξε να διαμορφώσει μέσα στην κοιλότητα του εγκεφαλικού ένα περιβάλλον που να υποστηρίζει ταυτόχρονα πολλαπλές διεργασίες αποκατάστασης. Χρησιμοποίησαν τα λεγόμενα MAPS (microporous annealed particle scaffolds): σκαλωσιές από μεμονωμένα μικροσωματίδια υδρογέλης που συναρμολογούνται σε πορώδη δομή. Τα ανοικτά κενά παρέχουν στα κύτταρα έναν «σκελετό» για να εισέλθουν και να τον αξιοποιήσουν κατά την αναδόμηση του νευρικού ιστού.
Βάσει προηγούμενης δουλειάς με το βιοϋλικό, οι ερευνητές διερεύνησαν αν μπορούν να αξιοποιήσουν και το ανοσοποιητικό σύστημα ώστε να καθοδηγήσει και να ενισχύσει την αποκατάσταση. Εστίασαν στα αστροκύτταρα, αστροειδή κύτταρα με κρίσιμους ρόλους στη φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου, που αντιδρούν άμεσα στον τραυματισμό.
Τα αστροκύτταρα επικοινωνούν με τα γύρω κύτταρα και μέσω εξωκυτταρικών κυστιδίων (extracellular vesicles, EVs), μικροσκοπικών «δεμάτων» που μεταφέρουν πρωτεΐνες, λιπίδια και γενετικό υλικό και επηρεάζουν τη συμπεριφορά άλλων κυττάρων.
Οι ερευνητές συνέλεξαν EVs από καλλιεργημένα αστροκύτταρα και τα δοκίμασαν μαζί με διαφορετικά σηματοδοτικά μόρια, σχεδιασμένα να προσελκύουν ανοσοκύτταρα, να ενθαρρύνουν την επιδιόρθωση των αγγείων και να βελτιώνουν τη λειτουργία. Αντί να εγχύσουν απλώς τα EVs στην κατεστραμμένη περιοχή, τα προσάρτησαν χημικά στις επιφάνειες των μικροσωματιδίων υδρογέλης. Έτσι τα σήματα παρέμειναν συγκεντρωμένα μέσα στη σκαλωσιά, αυξάνοντας τις πιθανότητες να τα συναντήσουν τα κύτταρα που εισέρχονται.
«Δεν τοποθετούμε απλώς ένα υλικό μέσα στον εγκέφαλο», είπε η Segura. «Μηχανευόμαστε ένα τοπικό περιβάλλον που μπορεί να συντονίσει πολλά τμήματα της απόκρισης επισκευής».
Ένας συνδυασμός σημάτων ξεχώρισε: τα IL-4 και C1q αποδείχθηκαν ιδιαίτερα αποτελεσματικά στην προσέλκυση δυνητικά βοηθητικών ανοσοκυττάρων στην περιοχή της βλάβης. Ανάμεσά τους υπήρχαν μακροφάγα, αλλά και ένας αξιοσημείωτα επίμονος πληθυσμός ουδετερόφιλων.
Τα ουδετερόφιλα συχνά συνδέονται με φλεγμονή και ιστική βλάβη στα πρώιμα στάδια ενός εγκεφαλικού. Τα νέα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο ρόλος τους είναι πιο σύνθετος. Σε μεταγενέστερο χρόνο και μέσα στο κατάλληλο σηματοδοτικό και υλικό περιβάλλον, μπορεί να στηρίξουν την αποκατάσταση του ιστού.
Η σημασία τους δοκιμάστηκε μειώνοντας τον πληθυσμό ανοσοκυττάρων πλούσιο σε ουδετερόφιλα. Τότε, ο σχηματισμός αιμοφόρων αγγείων μειώθηκε σημαντικά και η σκαλωσιά εμφάνισε λιγότερη αναδιαμόρφωση, δείχνοντας ότι τα κύτταρα αυτά παίζουν κρίσιμο ρόλο στην επούλωση.
«Αυτό το αποτέλεσμα αλλάζει τον τρόπο που σκεφτόμαστε τα ουδετερόφιλα μετά από εγκεφαλικό», δήλωσε ο Shangjing Xin, επικεφαλής επιστήμονας της μελέτης και μεταδιδακτορικός υπότροφος στο εργαστήριο Segura. «Ο ρόλος τους φαίνεται να εξαρτάται από το πότε φτάνουν, πού βρίσκονται και ποια σήματα λαμβάνουν από το περιβάλλον τους. Η μελέτη μας δείχνει μια πιθανή μηχανική στρατηγική για να στρατολογούμε και να διατηρούμε αυτά τα κύτταρα τη σωστή στιγμή».
Καθώς τα ανοσοκύτταρα εισέρχονταν στην περιοχή θεραπείας, νέες αγγειακές δομές σχηματίστηκαν σε όλη την κοιλότητα του εγκεφαλικού. Οι ερευνητές κατέγραψαν περισσότερες αξονικές ίνες μέσα και γύρω από τη βλάβη. Οι άξονες είναι βασικές δομές για τη μετάδοση σημάτων μεταξύ των νευρικών κυττάρων.
Οι βιολογικές αλλαγές συνοδεύτηκαν από βελτίωση στην κίνηση. Τα ποντίκια που έλαβαν τη βέλτιστη σκαλωσιά απέδωσαν καλύτερα σε δοκιμασία grid-walking που μετρά σφάλματα στην τοποθέτηση του πρόσθιου άκρου. Στις οκτώ εβδομάδες, οι επιδόσεις τους δεν διέφεραν στατιστικά από εκείνες υγιών ποντικιών-μαρτύρων, και η βελτίωση διατηρήθηκε έως το τέλος της μελέτης.
Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης αν τα εξωκυτταρικά κυστίδια θα μπορούσαν να έχουν αντίστοιχα αποτελέσματα χωρίς τη σκαλωσιά. Τα EVs χωρίς το υπόστρωμα MAP δεν πέτυχαν ανάλογη αποκατάσταση των αγγείων. Αυτό υποδηλώνει ότι το βιοϋλικό δεν λειτουργεί απλώς ως «όχημα» μεταφοράς σημάτων, αλλά η πορώδης αρχιτεκτονική του και η ικανότητα να κρατά τα σήματα τοπικά είναι κρίσιμες για την απόκριση επισκευής.
Παρά τα ενθαρρυντικά ευρήματα, η προσέγγιση παραμένει προκλινική. Μέχρι στιγμής, έχει δοκιμαστεί σε μοντέλα ποντικών με άμεση έγχυση του υλικού στην κατεστραμμένη περιοχή του εγκεφάλου. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την ασφάλεια, για την ακριβή κατανόηση του ρόλου διαφορετικών πληθυσμών ανοσοκυττάρων στην ανάρρωση και για την αξιολόγηση σε μεγαλύτερα μοντέλα που προσομοιάζουν περισσότερο το ανθρώπινο εγκεφαλικό.
Προς το παρόν, τα EVs προέρχονται από πρωτογενή αστροκύτταρα αρουραίου. Ως επόμενο βήμα, το εργαστήριο της Segura διερευνά EVs από αστροκύτταρα που προέρχονται από ανθρώπινα προκαλούμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSCs), μια πηγή με μεγαλύτερη κλίμακα και κλινική συνάφεια, που δίνει και μεγαλύτερο έλεγχο στα σήματα που φέρουν τα EVs.
«Δεν αποκαθιστάς ένα οικοσύστημα απλώς περιορίζοντας τη αρχική ζημιά», είπε η Segura. «Πρέπει να δημιουργήσεις τις συνθήκες για να επιστρέψει η ζωή. Έτσι σκεφτόμαστε την κοιλότητα του εγκεφαλικού. Το υλικό δεν στοχεύει να αναπαράγει τον ίδιο τον εγκέφαλο, αλλά να δημιουργήσει ένα περιβάλλον όπου τα ίδια τα κύτταρα του οργανισμού μπορούν να εισέλθουν, να επικοινωνήσουν και να συμμετάσχουν στην αναδόμηση αγγειωμένου ιστού».
Υλικό από το Duke University. Αρχικό κείμενο: Michaela Martinez. Σημείωση: Το περιεχόμενο μπορεί να έχει υποστεί επεξεργασία για λόγους ύφους και έκτασης.
Το παρόν κείμενο δημιουργήθηκε με τη χρήση τεχνητής νοημοσύνης.
