Η μεγαλύτερη γενετική μελέτη για τη νόσο του Αλτσχάιμερ μέχρι σήμερα εντόπισε 127 γονιδιακές θέσεις που συνδέονται με την πάθηση, εκ των οποίων οι 48 είναι νέες. Η μελέτη δείχνει επίσης αρκετά γονίδια που θα μπορούσαν να προτεραιοποιηθούν ως στόχοι για φάρμακα, καθώς και κυτταρικούς τύπους που συνδέονται με υψηλότερο γενετικό κίνδυνο για τη νόσο.
«Είναι μια συναρπαστική περίοδος για τη γενετική του Αλτσχάιμερ», λέει ο Rudolph Tanzi από το Massachusetts General Hospital, ο οποίος είχε δώσει το 1987 τα πρώτα στοιχεία για το γονίδιο APP, που συνδέεται με τη νόσο.
Η νόσος Αλτσχάιμερ, η πιο συχνή αιτία άνοιας, έχει ισχυρό κληρονομικό υπόβαθρο. Μελέτες σε δίδυμους έχουν δείξει ότι η γενετική μπορεί να εξηγήσει περίπου το 60% έως 80% του κινδύνου για ένα άτομο. Πολλά γονίδια έχουν βρεθεί να παίζουν ρόλο, με κυριότερο το APOE. Η κληρονόμηση ενός αντιγράφου της παραλλαγής APOE4 από έναν γονέα αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης Αλτσχάιμερ δύο έως τρεις φορές σε σχέση με κάποιον που δεν έχει τη συγκεκριμένη παραλλαγή, ενώ η κληρονόμηση δύο αντιγράφων, από τους δύο γονείς, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο έως και 12 φορές.
Ωστόσο, καθοριστικό ρόλο παίζουν και η υγεία και ο τρόπος ζωής. Ακόμη και άνθρωποι που φαίνεται να είναι γενετικά «προορισμένοι» να εμφανίσουν Αλτσχάιμερ μερικές φορές δεν το εκδηλώνουν ποτέ. «Υπάρχουν άνθρωποι που έχουν αυτές τις δύο παραλλαγές κινδύνου και δεν αναπτύσσουν ποτέ Αλτσχάιμερ», λέει η Danielle Posthuma από το Free University of Amsterdam.
Για να αποκτήσουν πιο καθαρή εικόνα για τη γενετική βάση της νόσου, η ίδια και οι συνεργάτες της ανέλυσαν δεδομένα γονιδιώματος από σχεδόν 110.000 άτομα με διάγνωση Αλτσχάιμερ, καθώς και από περίπου 74.000 άτομα που είχαν τουλάχιστον έναν γονέα με τη νόσο, αλλά ήταν πολύ μικρά σε ηλικία για να την έχουν εμφανίσει τα ίδια. Τα στοιχεία αυτά συγκρίθηκαν με δεδομένα από περίπου 2,6 εκατομμύρια άτομα χωρίς Αλτσχάιμερ, ώστε να εντοπιστεί η γενετική δραστηριότητα που ήταν εντονότερη στην πάθηση.
Η ανάλυση ανέδειξε 127 γονίδια που σχετίζονται με το Αλτσχάιμερ, εκ των οποίων τα 48 δεν είχαν συνδεθεί προηγουμένως με τη νόσο.
Τα νέα αυτά γονίδια δίνουν στοιχεία για τους μηχανισμούς πίσω από το Αλτσχάιμερ, οι οποίοι παραμένουν σε μεγάλο βαθμό ασαφείς. Η νόσος χαρακτηρίζεται από την παθολογική συσσώρευση των πρωτεϊνών αμυλοειδές-βήτα και tau στον εγκέφαλο. Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού, μεταξύ των οποίων και ένας τύπος που ονομάζεται μικρογλοία, μετακινούνται επίσης στην περιοχή, αρχικά βοηθώντας στην απομάκρυνση των συσσωματώσεων πρωτεϊνών, αλλά στη συνέχεια συμβάλλοντας στη φλεγμονή όσο η νόσος εξελίσσεται.
Η ομάδα της Posthuma διαπίστωσε ότι παραλλαγές κινδύνου για το Αλτσχάιμερ μπορεί να οδηγούν σε αυξημένη έκφραση γονιδίων της μικρογλοίας και μειωμένη έκφραση νευρωνικών γονιδίων, κάτι που συμφωνεί με προηγούμενες αναφορές για φλεγμονή και μειωμένες νευρωνικές λειτουργίες στο Αλτσχάιμερ.
«Ενώ τα πρώτα τέσσερα γονίδια του Αλτσχάιμερ που ανακαλύφθηκαν παρέπεμπαν όλα στην εναπόθεση αμυλοειδούς-βήτα, πολλά εξακολουθούν να εμπλέκουν το αμυλοειδές, αλλά η πλειονότητα των νέων γονιδίων εμπλέκει τον ρόλο της ανοσίας και της νευροφλεγμονής», λέει ο Tanzi.
Η ομάδα εντόπισε τρεις τύπους νευρώνων που εκφράζουν γονίδια με ασθενέστερο τρόπο όταν οι άνθρωποι φέρουν παραλλαγές των γονιδίων αυτών που σχετίζονται με το Αλτσχάιμερ, σε σύγκριση με άλλες παραλλαγές. «Αυτοί είναι μερικοί από τους πρώτους νευρώνες που εξαφανίζονται στον εγκέφαλο με Αλτσχάιμερ», λέει η Posthuma, αν και δεν μπορεί να πει αν η εξαφάνιση είναι αιτία ή συνέπεια της νόσου.
Η Posthuma και οι συνεργάτες της ξεχωρίζουν πέντε πιθανούς στόχους για φάρμακα ανάμεσα στα νέα γονίδια που εντόπισαν. Τρεις από αυτούς είναι γνωστό ότι συμμετέχουν στην ανοσολογική απόκριση.
«Ίσως θα έπρεπε να σκεφτόμαστε περισσότερο φάρμακα που στοχεύουν το ανοσοποιητικό σύστημα, και όχι μόνο τα αντι-αμυλοειδικά, εκεί όπου είχε κατευθυνθεί το μεγαλύτερο μέρος της χρηματοδότησης μέχρι τώρα», λέει η Shea Andrews από το University of California, San Francisco.
Οι άλλοι δύο στόχοι που επισημαίνουν είναι τα UBE2V1 και SPATA2, τα οποία φαίνεται να σχετίζονται με πολλαπλές νευροεκφυλιστικές παθήσεις.
Η Andrews θεωρεί ότι θα χρειαστεί προσέγγιση με πολλά φάρμακα για τη θεραπεία του Αλτσχάιμερ, με ορισμένα να στοχεύουν το αμυλοειδές, άλλα την tau και άλλα το ανοσοποιητικό σύστημα, όλα σε συνδυασμό με υγιεινές επιλογές ζωής για την πρόληψη της γνωστικής έκπτωσης.
«Αυτή η εργασία δείχνει ότι ο κίνδυνος για τη νόσο Αλτσχάιμερ είναι πολυπαραγοντικός και ότι δεν υπάρχει μόνο μία βιολογία ή ένας κυτταρικός τύπος που να παίζει ρόλο», λέει η Rebecca Sims από το Cardiff University, στο Ηνωμένο Βασίλειο. «Δείχνει επίσης ότι χρειάζεται να χρησιμοποιούμε πιο εξελιγμένα μοντέλα, όπως συγκαλλιέργειες [καλλιέργεια περισσότερων κυτταρικών τύπων μαζί στο εργαστήριο] ή οργανοειδή, για να μελετήσουμε την αλληλεπίδραση των κυττάρων στη νόσο».
Περίπου το 90% των συμμετεχόντων στη μελέτη ήταν ευρωπαϊκής καταγωγής, όμως η έρευνα έχει πολυεθνοτικό σχεδιασμό, κάτι που αποτελεί ένα βήμα προς μελέτες πιο αντιπροσωπευτικές για ένα ευρύτερο φάσμα καταγωγών, λέει η Sims.
Τα γενετικά τεστ έχουν σήμερα περιορισμένη ικανότητα να προβλέπουν τον κίνδυνο Αλτσχάιμερ, όμως ο Andrews λέει ότι έρευνες σαν αυτή μπορεί να τα κάνουν πιο χρήσιμα. Βελτιωμένα τεστ θα μπορούσαν να εντοπίζουν ανθρώπους με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο, οι οποίοι θα μπορούσαν να υποβάλλονται σε συχνότερο έλεγχο ή να ενθαρρύνονται να υιοθετήσουν έναν τρόπο ζωής που θα βοηθούσε να αντισταθμίσουν αυτόν τον κίνδυνο. «Δεν θέλουμε να είμαστε υπερβολικά ντετερμινιστές σε αυτό, γιατί η αύξηση του κινδύνου δεν είναι καθοριστική», λέει.
medRxiv DOI: DOI: 10.1101/2025.10.10.25337470
Το παρόν κείμενο δημιουργήθηκε με τη χρήση τεχνητής νοημοσύνης.
