Το mRNA που ξυπνά τα κύτταρα της καρδιάς: Τι πέτυχε η ομάδα του Κέιμπριτζ σε ποντίκια

Ερευνητές του Πανεπιστημίου του Κέιμπριτζ ανακοίνωσαν ότι κατάφεραν να βάλουν ξανά σε διαίρεση ενήλικα κύτταρα του μυοκαρδίου, χρησιμοποιώντας μια παροδική δόση τροποποιημένου mRNA που ενεργοποιεί για λίγο δύο πρωτεΐνες μέσα στο κύτταρο. Σε ποντίκια που είχαν υποστεί έμφραγμα, η θεραπεία βελτίωσε μετρήσιμα τη λειτουργία της καρδιάς. Η εργασία, σε συνεργασία με το ινστιτούτο QIMR Berghofer και την AstraZeneca, δημοσιεύτηκε στις 9 Νοεμβρίου στο Nature Cardiovascular Research.

Το μέγεθος του αποτελέσματος είναι μέτριο και τα δεδομένα προέρχονται αποκλειστικά από ζώα: οι καρδιές των ποντικιών που έλαβαν τη θεραπεία χτυπούσαν πιο δυνατά και έστελναν περίπου 10% περισσότερο αίμα σε κάθε παλμό σε σύγκριση με ζώα που έλαβαν εικονική αγωγή. Η διαφορά διατηρούνταν στις 28 ημέρες και στις 12 εβδομάδες μετά την ένεση. Καμία ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε στα ποντίκια. Τίποτα από αυτά δεν έχει δοκιμαστεί σε άνθρωπο.

Με μια ματιά

• Τροποποιημένο mRNA ενεργοποίησε παροδικά τις πρωτεΐνες Myc και Cyclin T1 και έβαλε κύτταρα του μυοκαρδίου σε διαίρεση.
• Στα ποντίκια η καρδιά έστελνε περίπου 10% περισσότερο αίμα ανά παλμό, με το όφελος να κρατά έως τις 12 εβδομάδες.
• Η θεραπεία είναι βραχύβια και τοπική· χρειάζονται δοκιμές σε μεγαλύτερα ζώα πριν από οποιαδήποτε κλινική εφαρμογή.

Γιατί η καρδιά δεν επισκευάζει τον εαυτό της

Σε αντίθεση με το δέρμα ή το ήπαρ, ο ενήλικος καρδιακός μυς δεν αντικαθιστά ό,τι χάνει. Μετά από ένα έμφραγμα, μια ανθρώπινη καρδιά μπορεί να χάσει έως ένα δισεκατομμύριο μυοκαρδιακά κύτταρα, τα οποία δεν ξαναφτιάχνονται· στη θέση τους μένει ουλώδης ιστός που δεν συστέλλεται. Από εκεί ξεκινά η καρδιακή ανεπάρκεια, για την οποία στο Ηνωμένο Βασίλειο τίθεται διάγνωση σε περίπου 200.000 ανθρώπους κάθε χρόνο. Οι σημερινές αγωγές ανακουφίζουν τα συμπτώματα και επιβραδύνουν την εξέλιξη, αλλά δεν φτιάχνουν καινούργιο μυ.

Η ιδέα να πειστούν τα ίδια τα μυοκαρδιακά κύτταρα να πολλαπλασιαστούν δεν είναι νέα. Το εμπόδιο ήταν πάντα πρακτικό: τα γονίδια που οδηγούν ένα κύτταρο στη διαίρεση είναι τα ίδια που, όταν μείνουν ενεργά, οδηγούν στον καρκίνο. Το Myc, πρωταγωνιστής αυτής της δουλειάς, είναι από τα πιο γνωστά ογκογονίδια.

Το εξάρτημα που έλειπε

Η ερευνητική ομάδα της Catherine Wilson στο Κέιμπριτζ είχε προσγειωθεί σε αυτό το πρόβλημα από την ανάποδη. Σε εργασία που δημοσιεύτηκε το 2020 στο Nature Communications, η ενεργοποίηση του Myc σε ποντίκια προκάλεσε έντονο κυτταρικό πολλαπλασιασμό στο ήπαρ και στους πνεύμονες — και σχεδόν τίποτα στην καρδιά. Η εξήγηση που βρήκαν ήταν ότι στα καρδιακά κύτταρα το Myc προσδένεται κανονικά στο DNA, αλλά δεν καταφέρνει να μετατρέψει αυτή την πρόσδεση σε έκφραση γονιδίων, επειδή λείπει ένας συνεργάτης.

Ο συνεργάτης αυτός είναι η Cyclin T1. Μαζί με την κινάση CDK9 σχηματίζει το σύμπλεγμα P-TEFb, που φωσφορυλιώνει την RNA πολυμεράση II και της επιτρέπει να προχωρήσει και να ολοκληρώσει τη μεταγραφή. Στα ενήλικα μυοκαρδιακά κύτταρα τα επίπεδα P-TEFb είναι χαμηλά, άρα το Myc από μόνο του δεν αρκεί. «Τώρα που ξέρουμε τι λείπει, μπορούμε να το προσθέσουμε και να κάνουμε τα κύτταρα να αντιγραφούν», είχε σχολιάσει τότε η Wilson.

Η νέα εργασία κάνει ακριβώς αυτό, αλλά με τον τρόπο που η ίδια ομάδα είχε προαναγγείλει το 2020: χωρίς μόνιμη επέμβαση στο γονιδίωμα. Αντί για γονιδιακή θεραπεία που αφήνει «αποτύπωμα», χρησιμοποιείται τροποποιημένο mRNA — το ίδιο είδος μορίου με τα εμβόλια mRNA — που ενίεται απευθείας στον καρδιακό ιστό τη στιγμή του εμφράγματος, παράγει τις δύο πρωτεΐνες και μετά αποδομείται. Στην προδημοσίευση της εργασίας, το mRNA κωδικοποιεί το Myc και την Cyclin T1 σε ένα μόριο και εγχέεται σε σημεία γύρω από την ισχαιμική περιοχή, σε ποντίκια με απολίνωση της πρόσθιας κατιούσας στεφανιαίας αρτηρίας. Απεικόνιση 24 ώρες μετά έδειξε το mRNA συγκεντρωμένο γύρω από τα κατεστραμμένα κύτταρα, με το σήμα να εξασθενεί γρήγορα στη συνέχεια.

Τι μετρήθηκε και τι παραμένει ανοιχτό

Η λειτουργία της καρδιάς αποτιμήθηκε με υπερηχοκαρδιογράφημα. Το αποτέλεσμα που δημοσιοποιεί το Κέιμπριτζ είναι το περίπου 10% περισσότερο αίμα ανά παλμό έναντι της εικονικής αγωγής, με διατήρηση στις 12 εβδομάδες. Στην προδημοσίευση του 2023, η πτώση του κλάσματος εξώθησης στις 28 ημέρες ήταν μικρότερη στα θεραπευμένα ζώα (περίπου 26 μονάδες έναντι 37 στην ομάδα ελέγχου) και αναφέρεται μείωση της ουλής της τάξης του 6,5%.

Δύο επιφυλάξεις αξίζουν προσοχή. Η πρώτη είναι το μοντέλο: η μόνιμη απολίνωση στεφανιαίας σε ποντίκι είναι μια βαριά, τυποποιημένη βλάβη που δεν αντιστοιχεί ένα προς ένα στο ανθρώπινο έμφραγμα, όπου σήμερα η αρτηρία συνήθως επαναδιανοίγεται. Η δεύτερη είναι η ασφάλεια του μηχανισμού: στην προδημοσίευση, το σκέλος με παρατεταμένη ενεργοποίηση του Myc μέσω διαγονιδιακών ζώων είχε πολύ κακή έκβαση για τα περισσότερα από αυτά, κάτι που δείχνει πόσο κρίσιμη είναι η παροδικότητα. Το σκεπτικό των ερευνητών είναι ακριβώς αυτό: επειδή η επίδραση είναι βραχύβια και εντοπισμένη, δεν αναμένεται μόνιμη αλλαγή στα κύτταρα και περιορίζεται ο κίνδυνος ανεξέλεγκτης ανάπτυξης. Αυτό είναι σχεδιαστική πρόθεση, όχι αποδεδειγμένο σε άνθρωπο.

Η ομάδα δηλώνει ότι συνεχίζει με χρηματοδότηση από το British Heart Foundation, με επόμενα βήματα τη βελτίωση της θεραπείας, δοκιμές σε μεγαλύτερα ζώα και μόνο μετά σε ανθρώπους. Χρονοδιάγραμμα δεν έχει ανακοινωθεί. Ο επικεφαλής επιστήμονας του ιδρύματος, Bryan Williams, περιέγραψε την αναγέννηση του ανθρώπινου μυοκαρδίου ως το «άγιο δισκοπότηρο» της καρδιολογίας και χαρακτήρισε την εργασία σημαντικό βήμα, τονίζοντας ταυτόχρονα ότι βρίσκεται σε πρώιμο στάδιο.

Το ενδιαφέρον της δουλειάς, πάντως, δεν είναι το μέγεθος του οφέλους στα ποντίκια. Είναι ότι δείχνει έναν δρόμο όπου η αναγέννηση της καρδιάς δεν απαιτεί μεταμόσχευση κυττάρων ούτε μόνιμη γονιδιακή τροποποίηση, παρά μια προσωρινή εντολή στα κύτταρα που έχουν ήδη απομείνει στη θέση τους.