Ερευνητές του Stanford εντόπισαν το BRP, ένα φυσικό πεπτίδιο που μιμείται την απώλεια βάρους του Ozempic σε ζώα χωρίς τα συχνά γαστρεντερικά. Δρα σε διαφορετικά νευρικά κυκλώματα, ανοίγοντας δρόμο για πιο στοχευμένες θεραπείες.
Επιστήμονες του Stanford Medicine εντόπισαν ένα φυσικώς απαντώμενο πεπτίδιο, το BRP, που σε προκλινικές δοκιμές μιμείται μέρος της δράσης της σεμαγλουτίδης (Ozempic) στην απώλεια βάρους, με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε ποντίκια και μίνι γουρούνια, το BRP περιόρισε την όρεξη και στήριξε μείωση σωματικού λίπους χωρίς να προκαλεί ναυτία, δυσκοιλιότητα ή απώλεια μυϊκής μάζας. Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο Nature, ενώ εταιρεία που συνίδρυσε μέλος της ομάδας ετοιμάζει κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους.
Το BRP δρα μέσω συγγενικού αλλά διαφορετικού βιολογικού μονοπατιού από το GLP-1, ενεργοποιώντας ξεχωριστούς νευρωνικούς πληθυσμούς στον υποθάλαμο — την περιοχή του εγκεφάλου που ρυθμίζει την όρεξη και τον μεταβολισμό. Σε αντίθεση με τη σεμαγλουτίδη, της οποίας οι υποδοχείς εκφράζονται ευρέως (εγκέφαλος, έντερο, πάγκρεας), το BRP φαίνεται να στοχεύει πιο στενά τα κέντρα κορεσμού, κάτι που πιθανώς εξηγεί το ηπιότερο προφίλ παρενεργειών στα ζώα.
Η ανακάλυψη έγινε με τη βοήθεια τεχνητής νοημοσύνης. Η ομάδα εστίασε σε προορμόνες — αδρανείς αρχικές πρωτεΐνες που κόβονται από ένζυμα, όπως η προορμονική κονβερτάση 1/3, σε βιοδραστικά πεπτίδια. Αντί για συμβατικές πρωτεωμικές αναλύσεις, οι ερευνητές ανέπτυξαν το Peptide Predictor, ένα εργαλείο που «σάρωσε» και τα 20.000 γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, εντοπίζοντας πιθανά σημεία κοπής. Φιλτράροντας για εκκρινόμενες πρωτεΐνες με πολλαπλές θέσεις διάσπασης, κατέληξαν σε 373 προορμόνες και προέβλεψαν 2.683 πιθανά πεπτίδια. Από αυτά επέλεξαν 100 —ανάμεσά τους και το GLP-1— για δοκιμή σε καλλιεργημένα νευρικά κύτταρα.
Το GLP-1, όπως αναμενόταν, αύξησε αισθητά τη νευρωνική δραστηριότητα. Όμως ένα πολύ μικρό πεπτίδιο 12 αμινοξέων, που ονομάστηκε BRP (BRINP2-related peptide), προκάλεσε ακόμη ισχυρότερη απόκριση, δεκαπλασιάζοντας τη δραστηριότητα σε σχέση με τα κύτταρα ελέγχου. Το εύρημα οδήγησε σε δοκιμές σε ζώα: μία ένεση πριν από το γεύμα μείωσε την πρόσληψη τροφής έως και 50% μέσα σε μία ώρα σε λεπτά ποντίκια και μίνι γουρούνια, τα οποία προσομοιάζουν καλύτερα τον ανθρώπινο μεταβολισμό.
Σε παχύσαρκα ποντίκια, ημερήσιες ενέσεις για 14 ημέρες οδήγησαν σε μέση απώλεια ~3 γραμμαρίων, κυρίως από λίπος, την ώρα που τα αθεράπευτα ζώα πήραν ~3 γραμμάρια. Παρατηρήθηκαν βελτιώσεις στην ανοχή στη γλυκόζη και την ινσουλίνη, χωρίς αλλαγές στην κινητικότητα, την πρόσληψη νερού, το άγχος-όμοιο συμπεριφορικό προφίλ ή την πέψη. Πρόσθετες αναλύσεις έδειξαν ότι το BRP αξιοποιεί διαφορετικά νευρικά και μεταβολικά μονοπάτια από το GLP-1/σεμαγλουτίδη.
Οι ερευνητές χαρτογραφούν τώρα τους υποδοχείς με τους οποίους αλληλεπιδρά το BRP και τρόπους παράτασης της διάρκειας δράσης του ώστε να είναι πρακτικό στη χρήση, αν αποδειχθεί αποτελεσματικό στους ανθρώπους. Στη μελέτη συμμετείχαν επιστήμονες από τα UC Berkeley, University of Minnesota και University of British Columbia. Η χρηματοδότηση προήλθε από τα National Institutes of Health και άλλα προγράμματα. Μέλη της ομάδας είναι συν-εφευρέτες σε διπλώματα ευρεσιτεχνίας για πεπτίδια BRP σε μεταβολικές διαταραχές, ενώ υπάρχει και σχετικό επιχειρηματικό σκέλος για την προώθηση κλινικών δοκιμών.
