Μια επαναστατική θεραπεία για τον καρκίνο εφαρμόζεται πλέον σε ένα ευρύ φάσμα αυτοάνοσων διαταραχών και, όπως διαπιστώνει ο αρθρογράφος Michael Le Page, δείχνει να είναι ακόμη πιο αποτελεσματική από όσο αναμενόταν.
Τα ανοσοποιητικά μας συστήματα δεν σταματούν ποτέ να στοχεύουν κύτταρα που θεωρούν απειλή. Γι’ αυτό είναι ιδιαίτερα σοβαρό όταν ατίθασα ανοσοκύτταρα στρέφονται λανθασμένα εναντίον μας, όπως συμβαίνει στις αυτοάνοσες παθήσεις. Οι υπάρχουσες θεραπείες καταστέλλουν αυτές τις επιθέσεις, αλλά δεν τις σταματούν. Μια νέα προσέγγιση, όμως, που αντιμετωπίζει την αιτία αυτών των διαταραχών σκοτώνοντας τα ατίθασα κύτταρα, δείχνει εντυπωσιακά επιτυχημένη.
«Όλες οι μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες μπαίνουν πλέον στο παιχνίδι», λέει ο Reuben Benjamin από το King’s College London. Υπάρχουν δεκάδες κλινικές δοκιμές σε εξέλιξη σε όλο τον κόσμο και οι πρώτες θεραπείες θα μπορούσαν να εγκριθούν ακόμη και μέσα στον επόμενο χρόνο, προσθέτει, καθώς αποδεικνύονται πολύ ανώτερες από όσες χρησιμοποιούνται σήμερα.
Το κλειδί σε αυτές τις νέες θεραπείες είναι τα γενετικά τροποποιημένα κύτταρα που είναι γνωστά ως CAR T-cells. Πρόκειται για Τ-κύτταρα που χρησιμοποιεί συνήθως το ανοσοποιητικό σύστημα για να εξουδετερώνει βακτήρια ή κύτταρα μολυσμένα από ιούς. Τα Τ-κύτταρα απομονώνονται από ένα άτομο, προγραμματίζονται να επιτίθενται σε ένα συγκεκριμένο είδος κυττάρου και στη συνέχεια επιστρέφουν στον ίδιο άνθρωπο.
Τα CAR T-cells είχαν αναπτυχθεί αρχικά για τη θεραπεία του καρκίνου. Μπορούν να κάνουν θαύματα, θεραπεύοντας ανθρώπους όταν όλες οι άλλες θεραπείες έχουν αποτύχει. Υπάρχουν όμως και σημαντικά προβλήματα. Ειδικά, λειτουργούν μόνο σε καρκίνους του αίματος, όπως η λευχαιμία, και όχι σε συμπαγείς όγκους. Επίσης, μπορούν να προκαλέσουν πολύ σοβαρές παρενέργειες, όπως φλεγμονή στον εγκέφαλο, επηρεάζοντας την ομιλία και την κίνηση.
Οι καρκίνοι προκαλούνται από μεταλλαγμένα κύτταρα που συνεχίζουν να αναπτύσσονται και να διαιρούνται ενώ θα έπρεπε να σταματούν. Οι αυτοάνοσες παθήσεις μοιάζουν σε αυτό, καθώς προκαλούνται επίσης από ατίθασα κύτταρα, τα οποία στην προκειμένη περίπτωση επιτίθενται λανθασμένα σε ένα συγκεκριμένο όργανο ή τύπο κυττάρου.
Για παράδειγμα, ο διαβήτης τύπου 1 προκαλείται από επίθεση του ανοσοποιητικού στα κύτταρα του παγκρέατος που παράγουν ινσουλίνη. Η σκλήρυνση κατά πλάκας προκαλείται από επίθεση στις μυελινικές θήκες που περιβάλλουν τα νεύρα. «Ο κατάλογος των αυτοάνοσων παθήσεων είναι τεράστιος», λέει ο Benjamin.
Αφού το σώμα δημιουργήσει νέα ανοσοκύτταρα ως απάντηση σε μια λοίμωξη, αυτά περνούν από μια διαδικασία ελέγχου που κανονικά θα έπρεπε να απομακρύνει όσα στρέφονται κατά του ίδιου του οργανισμού. Όμως κάποιες φορές αυτή η διαδικασία αποτυγχάνει και τα ατίθασα κύτταρα μπορούν να παραμείνουν για το υπόλοιπο της ζωής μας.
Γιατί συμβαίνει αυτό; Μελέτη που δημοσιεύθηκε νωρίτερα μέσα στον μήνα επιβεβαίωσε μια ιδέα που είχε προταθεί πρώτη φορά τη δεκαετία του 1950: ότι αυτά τα ατίθασα κύτταρα έχουν μεταλλάξεις σε βασικά γονίδια που συμμετέχουν σε αυτή τη διαδικασία ελέγχου. Το αποτέλεσμα είναι ότι δεν αυτοκαταστρέφονται όταν θα έπρεπε, πράγμα που σημαίνει ότι οι αυτοάνοσες παθήσεις μοιάζουν ακόμη περισσότερο με τον καρκίνο απ’ όσο πιστεύαμε.
Παρά την ομοιότητα, δεν ήταν καθόλου βέβαιο ότι οι θεραπείες με CAR T-cells που λειτουργούν στον καρκίνο θα δούλευαν καλά και στις αυτοάνοσες παθήσεις. Ένα βασικό πρόβλημα είναι ότι τα ατίθασα ανοσοκύτταρα δεν ξεχωρίζουν εύκολα από τα υπόλοιπα. Άρα, αν θέλεις να απαλλαγείς από τα κύτταρα που παράγουν αντισώματα εναντίον του ίδιου του οργανισμού, πρέπει να σκοτώσεις τα περισσότερα από αυτά και όχι μόνο τα ατίθασα.
Σε ανθρώπους που θεραπεύονται από καρκίνο, τα CAR T-cells μπορούν να παραμένουν για πολλά χρόνια, κάτι που σε αυτή την περίπτωση είναι χρήσιμο. Όμως έμοιαζε πως η χρήση τους στις αυτοάνοσες παθήσεις θα άφηνε ένα τεράστιο κενό στις άμυνες του οργανισμού.
«Μυθικά» αποτελέσματα
Παρά τους κινδύνους, πριν από περίπου πέντε χρόνια η ομάδα του Fabian Müller στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Erlangen στη Γερμανία αποφάσισε να προχωρήσει και να θεραπεύσει ασθενείς με λύκο χρησιμοποιώντας CAR T-cells.
«Οι πρώτοι ασθενείς ήταν τόσο άρρωστοι που θα πέθαιναν χωρίς τη θεραπεία», λέει ο Müller. Προς έκπληξη της ομάδας, τα CAR T-cells έκαναν τη δουλειά τους και στη συνέχεια εξαφανίστηκαν μετά από λίγους μήνες, επιτρέποντας στο ανοσοποιητικό σύστημα να ανακάμψει πλήρως.
«Απλώς ήμασταν τυχεροί, ειλικρινά», λέει ο Müller. Πιστεύει ότι τα CAR T-cells παραμένουν για χρόνια σε ανθρώπους που θεραπεύονται από καρκίνο επειδή το ανοσοποιητικό τους σύστημα είναι εξασθενημένο: οι καρκίνοι του αίματος προκαλούνται από ανοσοκύτταρα που πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα, οπότε οι θεραπείες στοχεύουν σε αυτά. Αντίθετα, σε ανθρώπους με αυτοάνοσες παθήσεις, το ανοσοποιητικό παραμένει άθικτο και αναγνωρίζει τα CAR T-cells ως ξένα, σκοτώνοντάς τα.
Υπάρχει και κάτι ακόμη: οι δυνητικά θανατηφόρες παρενέργειες απλώς δεν εμφανίζονται σε ανθρώπους που θεραπεύονται για αυτοάνοσες παθήσεις. «Αυτό είναι πραγματικά θαυμαστό», λέει ο Müller. Καταρχάς, αλλάζει την εξίσωση κινδύνου-οφέλους, πράγμα που σημαίνει ότι η προσέγγιση δεν θα περιορίζεται αναγκαστικά στις πιο σοβαρές περιπτώσεις.
Ο ίδιος εκτιμά ότι υπάρχουν τρεις εξηγήσεις για τα απρόσμενα ευρήματα. Πρώτον, τα CAR T-cells σκοτώνουν τεράστιους αριθμούς κυττάρων σε ανθρώπους με προχωρημένους καρκίνους, ενώ έχουν πολύ λιγότερα κύτταρα να στοχεύσουν σε όσους πάσχουν από αυτοάνοσες παθήσεις. Δεύτερον, η ποιότητα των CAR T-cells από ανθρώπους με αυτοάνοσες διαταραχές είναι καλύτερη, πιθανότατα επειδή δεν έχουν κάνει θεραπείες που στοχεύουν καρκινικά ανοσοκύτταρα. Τρίτον, το ανοσοποιητικό σύστημα των ανθρώπων με καρκίνο μπορεί να απελευθερώνει πολλά σήματα συναγερμού, προκαλώντας υπερβολική αντίδραση των CAR T-cells.
Σε παγκόσμιο επίπεδο, εκτιμάται ότι μερικές εκατοντάδες άνθρωποι έχουν πλέον λάβει θεραπεία για αυτοάνοσα νοσήματα με CAR T-cells. Αν και τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών δεν έχουν ακόμη δημοσιευθεί, οι αναφορές περιστατικών δείχνουν ότι η μέθοδος είναι εξαιρετικά αποτελεσματική σε παθήσεις όπως ο λύκος, η μυασθένεια gravis και η ελκώδης κολίτιδα. Οι γιατροί παραμένουν επιφυλακτικοί στο να μιλούν για ίαση, όμως όταν τα CAR T-cells εξαλείφουν όλα τα ατίθασα κύτταρα, αυτό πολύ πιθανό να συμβαίνει.
«Στον κόσμο του καρκίνου, συνήθως περιμένουμε πέντε χρόνια πριν αρχίσουμε να μιλάμε για θεραπείες. Στον κόσμο των αυτοάνοσων παθήσεων, απλώς δεν ξέρουμε», λέει ο Benjamin. Ακόμη κι αν τα ατίθασα κύτταρα επανεμφανιστούν κάποια στιγμή, οι ασθενείς μπορούν να υποβληθούν ξανά στη θεραπεία.
Χρειάζεται όμως προσοχή. Η βλάβη που προκαλούν τα ανοσοκύτταρα όταν επιτίθενται στον ίδιο τον οργανισμό δεν είναι πάντα αναστρέψιμη, ακόμη κι αν σταματήσουν οι επιθέσεις τους. Και δεν είναι όλα τα ατίθασα ανοσοκύτταρα εύκολο να στοχευθούν, οπότε μένει να φανεί σε πόσες αυτοάνοσες παθήσεις θα λειτουργήσει αυτή η προσέγγιση. Παρ’ όλα αυτά, στον κατάλογο των παθήσεων για τις οποίες αναπτύσσονται θεραπείες περιλαμβάνεται ακόμη και το άσθμα, που στην πραγματικότητα δεν είναι αυτοάνοσο νόσημα.
Το υψηλό κόστος των θεραπειών με CAR T-cells θα είναι ακόμη ένας παράγοντας που θα περιορίσει τη διάδοσή τους. Η διαδικασία απαιτεί να λαμβάνονται κύτταρα από κάθε ασθενή ξεχωριστά, να τροποποιούνται και να επανεισάγονται στον οργανισμό, κάτι εξαιρετικά δαπανηρό.
Υπάρχει πάντως λόγος αισιοδοξίας. Υπάρχουν οι λεγόμενες έτοιμες θεραπείες CAR T-cells, στις οποίες Τ-κύτταρα από έναν μόνο δότη χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία δεκάδων διαφορετικών ασθενών. Οι έτοιμες CAR T-cells δεν λειτούργησαν καλά σε ανθρώπους με καρκίνο, λέει ο Benjamin, επειδή δεν επιβίωναν για πολύ στο σώμα. Στις αυτοάνοσες παθήσεις, όμως, αυτό θα μπορούσε να αποδειχθεί πλεονέκτημα.
Υπάρχουν και οι «in vivo CAR T-cells». Σε αυτή την περίπτωση, τα Τ-κύτταρα μετατρέπονται σε CAR T-cells μέσα στο σώμα του ανθρώπου και όχι σε εργαστήριο. Έτσι, όλοι μπορούν να λάβουν την ίδια θεραπεία, με σημαντική μείωση του κόστους. «Υπάρχει τεράστιος ενθουσιασμός γι’ αυτό», λέει ο Benjamin.
Είναι πιθανό να υπάρξουν απρόβλεπτες ανατροπές στην πορεία, όμως μέχρι στιγμής η χρήση των CAR T-cells για τη θεραπεία αυτοάνοσων παθήσεων λειτουργεί καλύτερα απ’ ό,τι φανταζόταν κανείς πριν από πέντε χρόνια. Και αυτό είναι εξαιρετικά σημαντικό νέο για περίπου 1 στους 10 ανθρώπους που επηρεάζονται από αυτές.
