Όταν τα καρκινικά κύτταρα μαθαίνουν να επιβιώνουν από ένα φάρμακο που έχει σχεδιαστεί για να τα σταματά, πού μπορεί να στραφεί κανείς στη συνέχεια; Νέα μελέτη δείχνει μια απρόσμενη πιθανότητα: ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία παρασιτικών σκουληκιών.
Οι ερευνητές συνδύασαν το αποπαρασιτωτικό φάρμακο με ένα στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο για τον καρκίνο του πνεύμονα. Σε εργαστηριακά πειράματα, ο συνδυασμός μείωσε τη βιωσιμότητα των ανθεκτικών καρκινικών κυττάρων. Σε ποντίκια, οι όγκοι χρειάζονταν περισσότερο χρόνο για να διπλασιάσουν το μέγεθός τους με τον συνδυασμό απ’ ό,τι με κάθε φάρμακο ξεχωριστά.
Η ιδέα ήταν να εντοπιστεί μια αδυναμία στα κύτταρα που είχαν μάθει να αντέχουν στη θεραπεία και στη συνέχεια να ασκηθεί πίεση σε αυτή την αδυναμία.
«Το συναρπαστικό μήνυμα είναι ότι η αντοχή στα φάρμακα μπορεί να μην καθιστά τα καρκινικά κύτταρα άτρωτα· μπορεί να τα αφήνει με αδυναμίες που μπορούμε να στοχεύσουμε», δήλωσε στο ScienceAlert ο ερευνητής φαρμακολογίας Shakta Mani Satyam από το RAK Medical and Health Sciences University στα Ηνωμένα Αραβικά Εμιράτα.
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο PLOS ONE, συνέκρινε το gefitinib, μια στοχευμένη αντικαρκινική θεραπεία, με το mebendazole, φάρμακο που χρησιμοποιείται κατά των παρασιτικών σκουληκιών.
Η έρευνα επικεντρώθηκε σε ένα μοντέλο μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα με μετάλλαξη EGFR, το οποίο είχε αναπτύξει αντοχή στο gefitinib.
Το EGFR είναι μια πρωτεΐνη που βοηθά στη μετάδοση σημάτων τα οποία λένε στα κύτταρα να αναπτυχθούν. Ορισμένες γενετικές αλλαγές μπορούν να κρατούν αυτά τα σήματα ενεργά, οδηγώντας σε πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Το gefitinib μπλοκάρει αυτή την πρωτεΐνη, όμως τα ανθεκτικά κύτταρα μπορούν να βρουν τρόπους να συνεχίσουν να αναπτύσσονται.
Οι ερευνητές αναρωτήθηκαν αν η διατάραξη ενός άλλου μέρους αυτών των κυττάρων θα μπορούσε να τα κάνει πιο ευάλωτα.
Το mebendazole παρεμβαίνει σε μικροσκοπικές δομές μέσα στα κύτταρα, οι οποίες βοηθούν στην οργάνωση της διαίρεσης και στη μεταφορά υλικών. Αυτές οι δομές στηρίζουν βασικές διεργασίες από τις οποίες εξαρτώνται τα κύτταρα που πολλαπλασιάζονται.
«Η ιδέα μας ήταν να επιτεθούμε στον καρκίνο από δύο κατευθύνσεις ταυτόχρονα», είπε ο Satyam.
«Το gefitinib μπλοκάρει το σήμα ανάπτυξης, ενώ το mebendazole διαταράσσει τον εσωτερικό μηχανισμό του κυττάρου και αυξάνει το στρες που σχετίζεται με την αντιγραφή του DNA.»
Κάθε κύτταρο που διαιρείται πρέπει να αντιγράψει το DNA του. Η λογική της ομάδας ήταν ότι η ταυτόχρονη διαταραχή τόσο της σηματοδότησης της ανάπτυξης όσο και του εσωτερικού μηχανισμού θα έκανε δυσκολότερη για τα ανθεκτικά κύτταρα τη συνέχιση του πολλαπλασιασμού.
Πρώτα, οι ερευνητές δοκίμασαν τα φάρμακα σε ανθεκτικά ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα.
Μετά από 72 ώρες, η βιωσιμότητα των κυττάρων με το gefitinib μόνο παρέμεινε περίπου στο 93% του επιπέδου του αθεράπευτου δείγματος. Χαμηλή συγκέντρωση mebendazole μόνο την έριξε περίπου στο 80%.
Ο συνδυασμός των δύο κατέβασε αυτή την εργαστηριακή μέτρηση περίπου στο 38%.
Πέντε φορές υψηλότερη συγκέντρωση mebendazole μόνο μείωσε περαιτέρω τη βιωσιμότητα, στο περίπου 30%.
Σύμφωνα με τη μελέτη, ο συνδυασμός με τη χαμηλότερη συγκέντρωση mebendazole επέφερε μείωση συγκρίσιμη με εκείνη της υψηλότερης συγκέντρωσης μόνο.
Στα πειράματα με τα κύτταρα εντοπίστηκαν επίσης βλάβες στο DNA, μεταξύ των οποίων και θραύσεις σε μία ή και στις δύο αλυσίδες. Οι ερευνητές ερμηνεύουν τα ευρήματα ως συμβατά με αυξημένο στρες που σχετίζεται με την αντιγραφή του DNA.
Ακολούθησαν πειράματα σε ποντίκια που έφεραν όγκους προερχόμενους από τα ανθεκτικά ανθρώπινα κύτταρα.
Σε μελέτη 40 ημερών με οκτώ ποντίκια ανά ομάδα θεραπείας, ο διάμεσος χρόνος για να διπλασιαστούν οι όγκοι ήταν 6,2 ημέρες χωρίς θεραπεία. Το mebendazole μόνο το αύξησε στις 10,3 ημέρες, ενώ το gefitinib μόνο στις 15,5 ημέρες.
Με τα δύο φάρμακα μαζί, ο χρόνος διπλασιασμού έφτασε τις 25 ημέρες.
Ωστόσο, οι όγκοι δεν εξαλείφθηκαν και τα ευρήματα παραμένουν προκλινικά. Τα αποτελέσματα από ένα μοντέλο ανθεκτικού καρκίνου δεν αρκούν για να δείξουν πώς θα ανταποκρίνονταν άλλοι καρκίνοι του πνεύμονα.
Οι ερευνητές δεν μπορούν ακόμη να προσδιορίσουν αν το mebendazole αναστρέφει την αντοχή στο gefitinib ή αν προσθέτει βλάβη που κάνει τα ανθεκτικά κύτταρα λιγότερο ικανά να επιβιώσουν. Δεν ποσοτικοποίησαν επίσημα τη συνεργική δράση των φαρμάκων ούτε παρακολούθησαν άμεσα πώς αποτύγχανε ο μηχανισμός αντιγραφής του DNA.
«Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι ο συνδυασμός κάνει κάτι περισσότερο από το να προσθέτει απλώς ένα ακόμη είδος βλάβης, αλλά δεν μπορούμε ακόμη να πούμε με βεβαιότητα ότι αποκαθιστά πλήρως την ευαισθησία στο gefitinib», είπε ο Satyam.
Η χορήγηση επαρκούς ποσότητας του φαρμάκου σε ανθρώπινο όγκο είναι ένα ακόμη εμπόδιο. Η απορρόφηση του mebendazole μετά την κατάποση μπορεί να διαφέρει, επομένως η αποτελεσματική έκθεση στο φάρμακο και η δοσολογία χρειάζονται περαιτέρω μελέτη.
Τα ποντίκια δεν έδειξαν σταθερή απώλεια σωματικού βάρους, όμως αυτό από μόνο του δεν αρκεί για να αποδείξει ασφάλεια. Απαιτούνται επιπλέον πειράματα για να εξεταστούν οι επιδράσεις σε όργανα και υγιείς ιστούς, η μακροχρόνια χρήση και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των δύο φαρμάκων.
Προτεραιότητα της έρευνας αποτελούν επίσης επιπλέον ανθεκτικές κυτταρικές σειρές και μοντέλα όγκων που προέρχονται από ασθενείς. Ο Satyam είπε ότι η αντοχή στο osimertinib, μια νεότερη στοχευμένη θεραπεία κατά του EGFR, είναι σημαντικό ερώτημα για μελλοντική έρευνα.
«Ενθαρρυνόμαστε από τα αποτελέσματα, αλλά απαιτείται περαιτέρω προκλινική επιβεβαίωση και προσεκτική αξιολόγηση της έκθεσης στο φάρμακο και της ασφάλειας πριν από οποιοδήποτε συμπέρασμα για το κλινικό του δυναμικό», είπε ο Satyam.
Η έρευνα δημοσιεύθηκε στο PLOS ONE.
Το παρόν κείμενο δημιουργήθηκε με τη χρήση τεχνητής νοημοσύνης.
