Μια κλινική δοκιμή για την αναστροφή παθήσεων όρασης που σχετίζονται με την ηλικία, με τη χρήση θεραπείας με βλαστοκύτταρα, ίσως τελικά δικαιώσει μια μεγάλη ανακάλυψη στη γήρανση και την αναγέννηση που έγινε πριν από 20 χρόνια, γράφει ο αρθρογράφος Graham Lawton.
Τα βλαστοκύτταρα θα μπορούσαν να δικαιώσουν την υπόσχεση της μερικής επαναπρογραμματισμού για θεραπείες αναζωογόνησης. KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Alamy
Τα βλαστοκύτταρα θα μπορούσαν να δικαιώσουν την υπόσχεση της μερικής επαναπρογραμματισμού για θεραπείες αναζωογόνησης.
KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Alamy
Καλύπτω το πεδίο της γήρανσης εδώ και πολλά χρόνια και έχω δει πολλές πολλά υποσχόμενες θεραπείες αναζωογόνησης να αποθεώνονται και στη συνέχεια να αποτυγχάνουν. Το σημείο μηδέν αυτού του επαναλαμβανόμενου κύκλου ήταν η ρεσβερατρόλη, μια φυσική ένωση που κάποτε παρουσιάστηκε από τη βιοτεχνολογική εταιρεία Sirtris Pharmaceuticals ως θαυματουργό αντιγηραντικό φάρμακο. Το 2008, ο φαρμακευτικός κολοσσός GlaxoSmithKline αγόρασε την εταιρεία έναντι 720 εκατομμυρίων δολαρίων, για να αποσύρει το εγχείρημα πέντε χρόνια αργότερα, όταν αποδείχθηκε πως η ένωση δεν είχε τα αναμενόμενα αποτελέσματα. Αντίστοιχες απογοητεύσεις έχουν συνοδεύσει τον περιορισμό θερμίδων, τα φάρμακα που στοχεύουν τον βασικό διακόπτη της γήρανσης MTOR και τα senolytics, που έχουν σχεδιαστεί για να απομακρύνουν τα «ζόμπι» κύτταρα, τα οποία αποτελούν βασικό παράγοντα της γήρανσης.
Γι’ αυτό, όταν άκουσα για την πρώτη κλινική δοκιμή μιας νέας κατηγορίας φαρμάκων αναζωογόνησης, προσπάθησα να μην ενθουσιαστώ υπερβολικά. Όμως όσο περισσότερο το έψαχνα, τόσο περισσότερο άρχισα να σκέφτομαι ότι ίσως αυτή τη φορά να είναι διαφορετικά. Κρατήστε σημείωση για τη «μερική επαναπρογραμματισμό», γιατί μπορεί να είναι εκείνη που θα ανταποκριθεί τελικά στις προσδοκίες.
Η ιστορία ξεκινά το 2006, όταν ο Shinya Yamanaka στο Πανεπιστήμιο του Κιότο στην Ιαπωνία δημοσίευσε μια ιστορική εργασία στο περιοδικό Cell. Μαζί με τον συνάδελφό του Kazutoshi Takahashi ανακάλυψαν ότι, προσθέτοντας μόλις τέσσερα γονίδια σε ώριμα δερματικά κύτταρα, μπορούσαν να τα επαναφέρουν σε εμβρυϊκή κατάσταση. Έτσι απέκτησαν πολυδυναμία, δηλαδή ξαναβρήκαν την ικανότητα να μετατραπούν σχεδόν σε οποιονδήποτε τύπο κυττάρου. Τα ονόμασαν επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSCs) και άνοιξαν τον δρόμο για έναν από τους πιο «καυτούς» τομείς στις βιοεπιστήμες.
Η ταχεία πρόοδος της γήρανσης φέρνει συνολική αναθεώρηση του τρόπου που μεγαλώνουμε.
Το θεραπευτικό δυναμικό των iPSCs ήταν αμέσως προφανές. Κάθε νόσος που προκαλείται από κατεστραμμένα ή εκφυλισμένα κύτταρα -και τέτοιες πιθανότατα είναι χιλιάδες, ανάμεσά τους και πολλές νόσοι των γηρατειών- θα μπορούσε, θεωρητικά, να θεραπευτεί. Παίρνεις κύτταρα από τον ίδιο τον ασθενή, τα μετατρέπεις σε iPSCs και τα εμφυτεύεις ξανά στο όργανο-στόχο, για παράδειγμα σε μια καρδιά που έχει υποστεί βλάβη από καρδιακή ανακοπή ή σε έναν εγκέφαλο που έχει προσβληθεί από Αλτσχάιμερ. Τα iPSCs θα διαφοροποιούνταν φυσιολογικά σε υγιή, νεανικά κύτταρα και θα αποκαθιστούσαν τη βλάβη. Με άλλα λόγια, αναζωογόνηση. Επιπλέον, η τεχνική υποσχόταν μια πηγή βλαστοκυττάρων χωρίς ηθικά αμφιλεγόμενες πρακτικές, όπως η κλωνοποίηση ή η καταστροφή εμβρύων.
Ήταν επίσης αμέσως φανερό ότι η διαδρομή από το εργαστήριο στην κλινική θα ήταν μακρά, δύσκολη και ίσως αδιέξοδη. Η έρευνα του Yamanaka είχε γίνει σε ποντίκια και δεν υπήρχε καμία εγγύηση ότι θα λειτουργούσε σε ανθρώπινα κύτταρα. Τα κύτταρα έμοιαζαν με εμβρυϊκά, αλλά δεν ήταν ίδια με τα φυσικά πολυδύναμα κύτταρα. Η διαδικασία ήταν επίσης εξαιρετικά αναποτελεσματική, αφού λιγότερο από 1 στα 1000 κύτταρα που υποβάλλονταν σε αυτήν γινόταν πολυδύναμο. Και υπήρχε, βέβαια, και το μεγάλο C: ο Yamanaka χρησιμοποίησε ρετροϊό για να μεταφέρει τα γονίδια στο κύτταρο, επειδή αυτοί οι ιοί ενσωματώνουν το DNA τους στο γονιδίωμα του ξενιστή. Αυτό σημαίνει ότι τα γονίδια μπορούν να εκφραστούν, αλλά υπάρχει και ο κίνδυνος πρόκλησης καρκινογόνων μεταλλάξεων. Επιπλέον, τα γονίδια -τα λεγόμενα Yamanaka factors- είναι όλα παράγοντες που προάγουν την ανάπτυξη και παραμένουν ενεργά μόνιμα, κάτι που πολλαπλασιάζει τον κίνδυνο καρκίνου. Ένα από αυτά, το c-Myc, συνδέεται έντονα με πολλές μορφές καρκίνου.
Για αυτούς και για άλλους λόγους, πολλοί σχολιαστές απέρριψαν το θεραπευτικό δυναμικό των iPSCs, αν και η επιστημονική τους αξία δεν αμφισβητήθηκε ποτέ. Ο Yamanaka μοιράστηκε το Νόμπελ για την ανακάλυψή του το 2012. Το 2008, ο Tom Okarma, πρόεδρος της βιοτεχνολογικής εταιρείας Geron στην Καλιφόρνια, δήλωσε στο New Scientist: «Στην καλύτερη περίπτωση, αυτά είναι υποκατάστατα των φυσικών [εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων]. Δεν μπορούν ποτέ να χρησιμοποιηθούν… Είναι τεχνικά ανέφικτο, αλλά και γελοία ακριβό».
Ένα προς ένα, όμως, τα εμπόδια ξεπεράστηκαν. Ο ίδιος ο Yamanaka απέδειξε ότι η τεχνική λειτουργούσε σε ανθρώπινα κύτταρα και επίσης ότι μπορούσε να προκαλέσει πολυδυναμία χωρίς το c-Myc. Άλλες ομάδες βρήκαν τρόπους να εισάγουν τα γονίδια στα κύτταρα χωρίς ρετροϊούς, χρησιμοποιώντας αδενοϊούς. Το 2016 εμφανίστηκε μια νέα ιδέα: η μερική επαναπρογραμματισμός. Αντί να εισάγονται τα γονίδια και να παραμένουν ενεργά, άρα δυνητικά επικίνδυνα, γιατί να μην ενεργοποιούνται για ένα διάστημα και μετά να απενεργοποιούνται; Ή να ενεργοποιούνται και να απενεργοποιούνται επανειλημμένα; Αυτό ίσως έσπρωχνε τα κύτταρα μόνο ως ένα σημείο προς την πολυδυναμία και ταυτόχρονα θα μπορούσε να έχει αναζωογονητική δράση, μειώνοντας τον κίνδυνο να ξεφύγουν ανεξέλεγκτα. Και λειτούργησε.
Η γλαύκωμα βλάπτει το οπτικό νεύρο του ματιού. Stanford University/Science History Images/Alamy
Η γλαύκωμα βλάπτει το οπτικό νεύρο του ματιού.
Stanford University/Science History Images/Alamy
Και έτσι επιστρέφουμε στην κλινική δοκιμή, την πρώτη φορά που η μερική επαναπρογραμματισμός δοκιμάζεται σε ανθρώπους. Ο στόχος είναι το γλαύκωμα, μια εκφυλιστική πάθηση του ματιού που σχετίζεται με την ηλικία, καθώς και μια παρόμοια κατάσταση που ονομάζεται μη αρτηριτιδική πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (NAION).
Οι 18 συμμετέχοντες -12 με γλαύκωμα και έξι με NAION- θα λάβουν ο καθένας μία μόνο ένεση στο μάτι από μη λοιμώδη ιό που μεταφέρει τους Yamanaka factors, χωρίς το c-Myc. Αυτά θα ενεργοποιηθούν για 56 ημέρες με τη βοήθεια ενός από του στόματος φαρμάκου και στη συνέχεια θα απενεργοποιηθούν. Πρόκειται για δοκιμή φάσης I, άρα ο στόχος είναι να αποδειχθεί ότι η θεραπεία είναι ασφαλής. Αν αυτό επιβεβαιωθεί, η δοκιμή θα περάσει στη φάση II, για να φανεί αν σταματά ή αναστρέφει την εκφύλιση. Αν το πετύχει -κάτι που δεν θα το γνωρίζουμε για πολλά χρόνια- η εταιρεία πίσω από το φάρμακο, η Life Biosciences στη Μασαχουσέτη, σκοπεύει να στραφεί σε μια ολόκληρη σειρά άλλων νοσημάτων. Πολλές άλλες εταιρείες συμμετέχουν επίσης στον χώρο της μερικής επαναπρογραμματισμού.
Οπότε, ας κρατήσουμε μικρό καλάθι. Η μερική επαναπρογραμματισμός μπορεί να είναι απλώς η επόμενη μεγάλη αποτυχία που περιμένει να συμβεί. Αν όμως πετύχει, μπαίνουμε σε έναν νέο κόσμο. Όπως είχε πει το 2019 ο João Pedro de Magalhães, τότε στο Institute of Ageing and Chronic Disease του University of Liverpool στο Ηνωμένο Βασίλειο: «Αν μόνο μία εταιρεία καταφέρει να πετύχει, δεδομένου ότι η επιβράδυνση της γήρανσης θα επηρέαζε τόσο πολύ την ιατρική και την κοινωνία, αυτό θα ήταν μεταμορφωτικό».
