Τα έμβρυα από βλαστοκύτταρα φωτίζουν τις αποτυχημένες κυήσεις

Εμβρυϊκά μοντέλα που δημιουργούνται από βλαστοκύτταρα δίνουν στους επιστήμονες τη δυνατότητα να αναπαράγουν την πρώιμη εγκυμοσύνη στο εργαστήριο, ανοίγοντας τον δρόμο για θεραπείες στην υπογονιμότητα, τις αποβολές και την προεκλαμψία.

Σε ένα εργαστήριο της Βιέννης, κύτταρα διαιρούνται και σχηματίζουν μια κοίλη σφαίρα. Αν και η εύθραυστη αυτή μάζα έχει όλα τα χαρακτηριστικά ενός πρώιμου ανθρώπινου εμβρύου, δεν είναι ακριβώς αυτό που φαίνεται. Δεν ξεκίνησε, στην πραγματικότητα, από τη συνάντηση ενός ωαρίου με ένα σπερματοζωάριο. Δημιουργήθηκε εξ ολοκλήρου στο εργαστήριο.

Οι πρώτες ημέρες της εγκυμοσύνης παραμένουν εδώ και χρόνια ένα μυστήριο. Οι επιστήμονες δεν μπορούν να παρακολουθήσουν το εσωτερικό της μήτρας κατά τη διάρκεια της κύησης, κάτι που σημαίνει ότι γνωρίζουμε ελάχιστα για τους λόγους που τόσες πολλές κυήσεις αποτυγχάνουν. Αυτό αρχίζει πλέον να αλλάζει, χάρη στα εμβρυϊκά μοντέλα που δημιουργούνται από βλαστοκύτταρα και φωτίζουν ένα από τα μεγάλα μυστήρια της ανθρώπινης βιολογίας.

Τα τελευταία πέντε χρόνια, από τότε που τα πρώιμα ανθρώπινα εμβρυϊκά μοντέλα, γνωστά ως blastoids, δημιουργήθηκαν για πρώτη φορά σε αρκετά εργαστήρια -ανάμεσά τους και εκείνο της Βιέννης- οι ερευνητές έχουν προχωρήσει θεαματικά στην κατανόηση των πρώτων ημερών της ζωής. Ήδη αυτό οδηγεί σε βελτιώσεις στην εξωσωματική γονιμοποίηση και σε θεραπείες για σοβαρές καταστάσεις που εμφανίζονται κατά την εγκυμοσύνη. Τα blastoids επιτρέπουν στους επιστήμονες να αναπαράγουν την πρώιμη εγκυμοσύνη σε τρυβλίο και στη συνέχεια «να τη χτυπούν, να τη διαταράσσουν και να βλέπουν πώς ανταποκρίνεται το σύστημα», λέει ο Peter Rugg-Gunn, αναπτυξιακός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Cambridge. Καθώς η επιστήμη εξελίσσεται και οι ερευνητές μπορούν να διατηρούν τα εμβρυϊκά μοντέλα στο εργαστήριο για μεγαλύτερο διάστημα, αρχίζουν να βρίσκονται σε αχαρτογράφητα ηθικά νερά. Και τίθεται ένα δίλημμα: πόσο μακριά πρέπει να φτάσουν;

Η σκοτεινή περιοχή της ανθρώπινης εγκυμοσύνης

Μετά τη γονιμοποίηση του ωαρίου, αυτό αρχίζει να διαιρείται γρήγορα, σχηματίζοντας μια μπάλα κυττάρων που εξελίσσεται σε βλαστοκύστη. Για να συνεχίσει να αναπτύσσεται, η βλαστοκύστη πρέπει να διεισδύσει και να προσκολληθεί στη μήτρα, κάτι που στους ανθρώπους συμβαίνει περίπου μία εβδομάδα μετά τη γονιμοποίηση. Αυτή η διαδικασία, που ονομάζεται εμφύτευση, συχνά αποτυγχάνει. Μόνο περίπου το ένα τρίτο των εμβρύων εμφυτεύεται με επιτυχία στη μήτρα, ενώ το 60% των μεταφορών εμβρύων στην εξωσωματική γονιμοποίηση αποτυγχάνει.

Η κατανόηση των λόγων γι’ αυτό υπήρξε για χρόνια δύσκολη. Οι επιστήμονες μελέτησαν στο παρελθόν ποντίκια, που έχουν σαφώς διαφορετική κύηση από τον άνθρωπο, καθώς και ανθρώπινα έμβρυα που αφαιρέθηκαν χειρουργικά σε υστερεκτομές ή αποβλήθηκαν σε αποβολές. Αυτά προσφέρουν μόνο στιγμιότυπα της εμβρυϊκής ανάπτυξης. Δεν υπήρχε όμως τρόπος να παρακολουθήσει κανείς την ανάπτυξη του ανθρώπινου εμβρύου ή να δει την κρίσιμη στιγμή κατά την οποία αυτό εμφυτεύεται στη μήτρα.

«Κάθε επιπλέον γνώση που παράγεται είναι σημαντική και ωφέλιμη για τους ασθενείς μακροπρόθεσμα»

Τα πιο πρόσφατα νέα από την επιστήμη και γιατί έχουν σημασία κάθε μέρα.

Το 2021, αρκετές ερευνητικές ομάδες -μεταξύ τους και μία υπό τον Nicolas Rivron, βιολόγο βλαστοκυττάρων και ιδρυτή του εργαστηρίου στο Institute of Molecular Biotechnology της Βιέννης- κατάφεραν να δημιουργήσουν blastoids από ανθρώπινα βλαστοκύτταρα. Οι ερευνητές έμαθαν να κατευθύνουν ανθρώπινα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα, που έχουν την ικανότητα των πρώιμων εμβρυϊκών κυττάρων να δημιουργούν πολλούς διαφορετικούς τύπους κυττάρων. Όταν τοποθετούνται στο σωστό περιβάλλον, αυτά τα βλαστοκύτταρα οργανώνονται μόνα τους σε εμβρυϊκά μοντέλα. Ήταν μια μεγάλη ανακάλυψη και η βάση για σημαντική δουλειά που ακολούθησε.

Σε δύο μελέτες φέτος, για παράδειγμα, οι επιστήμονες παρακολούθησαν την εμφύτευση τη στιγμή που συνέβαινε, μεταφέροντας αυτό το κρίσιμο στάδιο σε ένα τρυβλίο. Η καινοτομία τους ήταν ένα τρισδιάστατο μοντέλο για το ενδομήτριο, δηλαδή την επένδυση της μήτρας.

Οι επιστήμονες μπορούν ολοένα και περισσότερο να δημιουργούν και να μελετούν εμβρυϊκά μοντέλα έξω από τη μήτρα Xinhua/Shutterstock

Ο Rugg-Gunn και η ομάδα του κατασκεύασαν ένα μοντέλο ενδομητρίου από δείγματα βιοψίας που ελήφθησαν από υγιείς γυναίκες και ανέπτυξαν επίσης blastoids, ώστε και οι δύο πλευρές της εξίσωσης -το έμβρυο και το ενδομήτριο- να συναντηθούν επιτέλους. Μέσα σε τρεις ημέρες, περισσότερο από το 80% των blastoids είχε εμφυτευτεί επιτυχώς στο τεχνητό ενδομήτριο.

Την ίδια ώρα, στην άλλη πλευρά του Ατλαντικού, ο Jun Wu στο University of Texas Southwestern Medical Center και οι συνεργάτες του δημιούργησαν «endometrioids», μικροσκοπικά τσιπ στο μέγεθος γραμματοσήμου, που θρέφουν ένα βιομηχανικό μοντέλο ενδομητρίου από δωρεά ιστών. Όταν πρόσθεσαν blastoids, περίπου το 60% εμφυτεύτηκε, αλλά το ποσοστό έπεσε στο 20% όταν ο δωρεάς ιστός προερχόταν από ανθρώπους που είχαν περάσει αρκετούς αποτυχημένους γύρους εξωσωματικής γονιμοποίησης.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές δοκίμασαν αν περισσότερα από 1.000 διαφορετικά φάρμακα, εγκεκριμένα προηγουμένως από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ για διάφορες παθήσεις, θα μπορούσαν να βελτιώσουν την εμφύτευση, βρίσκοντας μερικά που αύξησαν επιτυχώς τα ποσοστά έως και κατά 60%. Όμως τα φάρμακα λειτούργησαν μόνο σε ορισμένα δείγματα, οπότε η ομάδα κάνει τώρα νέο έλεγχο για να εντοπίσει ένα κοινό φάρμακο που να πιάνει στους περισσότερους ανθρώπους.

Η μετάβαση της έρευνας σε θεραπείες

Η δυνατότητα παρακολούθησης της εμφύτευσης έξω από τη μήτρα οδηγεί γρήγορα σε νέες θεραπείες που θα μπορούσαν να βελτιώσουν την επιτυχία της εξωσωματικής γονιμοποίησης.

Ένας κύκλος IVF είναι τόσο σωματικά όσο και συναισθηματικά εξαντλητικός. Κατά μέσο όρο, σε κάθε κύκλο συλλέγονται οκτώ ωάρια, από τα οποία το 70% έως 80% γονιμοποιείται με επιτυχία. Όταν τα έμβρυα μεταφέρονται στη μήτρα, συνήθως ένα κάθε φορά, περίπου 35% έως 40% εξελίσσονται σε εγκυμοσύνη – όμως τα ποσοστά σε κάθε στάδιο διαφέρουν σημαντικά. «Η συναισθηματική επιβάρυνση είναι εξαιρετικά υψηλή», λέει η Christina Fadler, ιδρύτρια της αυστριακής ομάδας υποστήριξης για τη γονιμότητα Die Fruchtbar, η οποία βίωσε και η ίδια την υπογονιμότητα. Όπως λέει, η αίσθηση της κατάθλιψης εντεινόταν με κάθε αρνητικό τεστ. Αν και για ορισμένους το κόστος καλύπτεται, όπως μέσω του National Health Service στη Βρετανία ή μέσω ασφαλιστικής κάλυψης, άλλοι πρέπει να πληρώσουν 8.000 λίρες ανά κύκλο στο Ηνωμένο Βασίλειο ή έως 30.000 δολάρια στις ΗΠΑ.

«Στοχεύουμε σε ποσοστό 100% δικού τους υγιούς μωρού»

Οι ερευνητές αντλούν στοιχεία από την εμφύτευση των blastoids για να βελτιώσουν αυτή την εμπειρία. Στο Τέξας, η Simbryo Technologies ανέπτυξε ένα τεστ που προβλέπει την πιθανότητα να πετύχει η επόμενη εμβρυομεταφορά, βοηθώντας τους ανθρώπους να αποφασίσουν με πληρέστερη ενημέρωση αν θα προχωρήσουν σε άλλους κύκλους IVF. Η νεοφυής εταιρεία δημιουργεί μοντέλα ενδομητρίου από δείγματα ιστών των πελατών και ελέγχει αν τα blastoids μπορούν να εμφυτευτούν. «Όταν κάτι πάει στραβά, ξέρουμε ότι το πρόβλημα είναι στην πλευρά του ενδομητρίου, όχι του εμβρύου», λέει ο Aryeh Warmflash, βιοεπιστήμονας στο Rice University στο Τέξας και επικεφαλής επιστημονικός υπεύθυνος της εταιρείας.

Η Fadler λέει ότι, αν και είναι επιφυλακτική απέναντι σε εταιρείες που κερδοσκοπούν πάνω στην υπογονιμότητα, πολλοί άνθρωποι θα έβρισκαν τέτοιες εξετάσεις πολύτιμες. «Ακόμη δεν ξέρουμε καν τι μπορεί να πάει στραβά κατά την εμφύτευση – όλα είναι ένα τόσο σκοτεινό κουτί», λέει. «Κάθε έρευνα και κάθε επιπλέον γνώση που παράγεται είναι σημαντική και ωφέλιμη για τους ασθενείς μακροπρόθεσμα».

Άλλοι εργάζονται στην πλευρά του εμβρύου. Η νεοφυής εταιρεία dawn-bio, την οποία συνίδρυσε ο Rivron, θέλει να βελτιώσει τις διαδικασίες IVF βελτιστοποιώντας τις συνθήκες ανάπτυξης των εμβρύων πριν μεταφερθούν στη μήτρα. Μόνο το 20% των γονιμοποιημένων ωαρίων αναπτύσσεται επαρκώς εγκαίρως για να μεταφερθεί. «Δεν δίνουμε στα έμβρυα αυτό που χρειάζονται», λέει ο Peter Greiner, βιοχημικός και διευθύνων σύμβουλος της εταιρείας. «Σε θεμελιώδες επίπεδο, ως προς το τι υπάρχει στο θρεπτικό υλικό για την καλλιέργεια εμβρύων, δεν έχει αλλάξει τίποτα [από τότε που γεννήθηκε το πρώτο μωρό από IVF], επειδή δεν ξέρουμε τι χρειάζονται τα ανθρώπινα έμβρυα και δεν μπορούμε να κάνουμε πειράματα πάνω στα ανθρώπινα έμβρυα».

Η εταιρεία εντόπισε 150 ανθρώπινους μεταβολίτες που θεωρεί ότι είναι χρήσιμοι, αλλά δεν χρησιμοποιούνται σήμερα στην καλλιέργεια εμβρύων για IVF. Δοκιμές τόσο σε blastoids όσο και σε δωρεά έμβρυα εντόπισαν επτά μεταβολίτες που βελτίωσαν την ποιότητα των εμβρύων -η οποία καθορίζεται από δείκτες όπως η συμμετρία και ο αριθμός των κυττάρων- έως την πέμπτη ημέρα της ανάπτυξης.

«Τα blastoids έκαναν δυνατή μια τεκτονική αλλαγή για τον χώρο της IVF», λέει ο Greiner. «Στοχεύουμε σε ποσοστό 100% δικού τους υγιούς μωρού: στο 100% των ανθρώπων που θέλουν να αποκτήσουν παιδί να μπορούν να αποκτήσουν το δικό τους, υγιές μωρό».

Ξετυλίγοντας την πολυπλοκότητα της εμφύτευσης

Τα blastoids επιτρέπουν επίσης πολύ βαθύτερη κατανόηση του πώς ακριβώς λειτουργούν τα έμβρυα. Στο University of Cambridge, ο Rugg-Gunn και η ομάδα του έκαναν τα blastoids να εκφράζουν μια φθορίζουσα πρωτεΐνη, ώστε να λάμπουν καθώς εμφυτεύονταν στα μοντέλα ενδομητρίου. Έτσι οι ερευνητές είδαν κάτι απρόσμενο: τα εμβρυϊκά μοντέλα, λίγο μετά την είσοδό τους στο τεχνητό ενδομήτριο, έστελναν κύτταρα προς αυτό.

«Δεν ξέρουμε τι είναι αυτά τα κύτταρα. Αλλά τώρα που μπορούμε να τα δούμε, μπορούμε να τα μελετήσουμε», λέει ο Rugg-Gunn. Τα κύτταρα ίσως βοηθούν στην αγκύρωση του εμβρύου. Ή μπορεί να ανοίγουν τον δρόμο για σήματα επικοινωνίας ανάμεσα στο έμβρυο και το ενδομήτριο. Ο Rugg-Gunn υποψιάζεται ότι η πρώιμη επικοινωνία είναι καθοριστική για την εμφύτευση και ότι, όταν διαταράσσεται, ίσως ευθύνεται για ορισμένες αποβολές.

Μια ακόμη πιο απρόσμενη ανακάλυψη έκανε ο Heidar Heidari Khoei, ερευνητής βιολογίας βλαστοκυττάρων στο Institute of Molecular Biotechnology, ο οποίος εντόπισε ένα «κουμπί παύσης» στα ανθρώπινα blastoids. Αυτό πιθανότατα συνδέεται με την ικανότητα ορισμένων θηλαστικών να επιβραδύνουν την ανάπτυξη του εμβρύου για εβδομάδες πριν από την εμφύτευση, συνεχίζοντας την εγκυμοσύνη μόνο όταν οι πιθανότητες επιβίωσης είναι καλύτερες. Ο Khoei πίεσε αντίστοιχα το κουμπί παύσης στα ανθρώπινα blastoids, μπλοκάροντας συγκεκριμένες οδούς σηματοδότησης, πριν καταφέρει να επανεκκινήσει την ανάπτυξή τους επανενεργοποιώντας τις ίδιες οδούς.

Η Anna Osnato, συνάδελφος του Rivron και ερευνήτρια βιολογίας βλαστοκυττάρων, χρησιμοποιεί επίσης τη γονιδιακή επεξεργασία για να κατανοήσει καλύτερα τα blastoids. Επειδή τα εμβρυϊκά μοντέλα αναπτύσσονται από βλαστοκύτταρα, οι επιστήμονες μπορούν να τροποποιήσουν αυτό το αρχικό υλικό και η Osnato θέλει να διαπιστώσει ποια γονίδια επιτρέπουν την ομαλή εξέλιξη της εμφύτευσης, επηρεάζοντας το βάθος στο οποίο εισχωρεί το έμβρυο. Πρόσφατα εντόπισε γονίδια που σχετίζονται με την κυτταρική στιβάδα του εμβρύου που προσκολλάται στη μήτρα. Όταν αφαίρεσε αυτά τα γονίδια, τα blastoids προσκολλούνταν πολύ λιγότερο συχνά.

Η μελέτη της εμφύτευσης είναι επίσης βασική για την πρόληψη μεταγενέστερων προβλημάτων, όπως η προεκλαμψία, μια κατάσταση που επηρεάζει το 5% έως 8% των κυήσεων και προκαλεί υψηλή αρτηριακή πίεση, ανεπάρκεια οργάνων, εγκεφαλικά και σπασμούς, με κίνδυνο για τη ζωή. Υπάρχουν ολοένα και περισσότερα στοιχεία ότι το πρόβλημα ξεκινά στην εμφύτευση, όταν αρχίζει να αναπτύσσεται ο πλακούντας, και ο Rugg-Gunn πιστεύει ότι η έρευνα θα μπορούσε να οδηγήσει τους επιστήμονες στον εντοπισμό βιοδεικτών που δείχνουν αυξημένο κίνδυνο. Έτσι, η ανάλυση της εμφύτευσης στο μικροσκόπιο, από κάθε γωνία, μπορεί να δώσει λύσεις σε πολλές επιπλοκές της κύησης.

Μια ποικιλία εμβρυϊκών μοντέλων

Οι επιστήμονες θέλουν πλέον να πάνε πέρα από την εμφύτευση και έχουν αναπτύξει εμβρυϊκά μοντέλα που αντιστοιχούν σε μεταγενέστερο στάδιο από τη βλαστοκύστη. Ο Jacob Hanna στο Weizmann Institute of Science στο Ισραήλ έχει δημοσιεύσει έρευνα για εμβρυϊκά μοντέλα από βλαστοκύτταρα που αντιστοιχούν σε έμβρυα 14 ημέρες μετά τη γονιμοποίηση.

Λέει ότι πλέον μπορεί να καλλιεργεί εμβρυϊκά μοντέλα έως το αντίστοιχο των 21 ημερών μετά τη γονιμοποίηση. Ο Hanna και άλλοι επιστήμονες θέλουν να προχωρήσουν ακόμη περισσότερο. Το ερώτημα είναι αν πρέπει.

Θεωρητικά, ίσως κάποτε να είναι δυνατό να δημιουργηθεί ένα blastoid που θα εξελισσόταν σε άνθρωπο αν εμφυτευόταν σε μήτρα. Στην πράξη, αυτό είναι σήμερα αδύνατο, και ακόμη και blastoids από ποντίκια και πιθήκους δεν αναπτύσσονται για πολύ όταν εμφυτεύονται σε μήτρες ζώων. Οι επιστήμονες δεν μπορούν να δοκιμάσουν να περάσουν αυτή τη γραμμή: τόσο οι οδηγίες της International Society for Stem Cell Research (ISSCR) όσο και εθνικά πλαίσια, όπως ο UK Code of Practice, απαγορεύουν την εισαγωγή ανθρώπινου εμβρυϊκού μοντέλου σε μήτρα.

«Είναι σαν να μην έχουμε καν προσγειωθεί στον Άρη, αλλά να μιλάμε ήδη για το αποικισ…»