Ένα φυσικό μόριο που εντοπίστηκε με τη βοήθεια τεχνητής νοημοσύνης φαίνεται να προσφέρει απώλεια βάρους τύπου Ozempic χωρίς ναυτία, δυσκοιλιότητα ή σημαντική απώλεια μυϊκής μάζας.
Ερευνητές του Stanford Medicine ταυτοποίησαν ένα μόριο που καταστέλλει την όρεξη και μειώνει το σωματικό βάρος με τρόπο παρόμοιο με το semaglutide, το δραστικό συστατικό του Ozempic. Σε μελέτες σε ζώα, το μόριο απέφυγε ορισμένα από τα γνωστά προβλήματα του φαρμάκου, όπως η ναυτία, η δυσκοιλιότητα και η ουσιαστική απώλεια μυών.
Το μόριο, γνωστό ως BRP, δρα μέσω διαφορετικής αλλά συγγενικής μεταβολικής οδού και ενεργοποιεί ξεχωριστή ομάδα νευρώνων στον εγκέφαλο. Αυτή η διαφοροποίηση μπορεί να το καταστήσει πιο στοχευμένο εργαλείο για τον έλεγχο της όρεξης και του σωματικού βάρους.
«Οι υποδοχείς που στοχεύει το semaglutide υπάρχουν στον εγκέφαλο, αλλά και στο έντερο, το πάγκρεας και άλλους ιστούς», δήλωσε η Katrin Svensson, PhD, επίκουρη καθηγήτρια Παθολογίας. «Γι’ αυτό το Ozempic έχει εκτεταμένες επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της επιβράδυνσης της κίνησης της τροφής στο πεπτικό και της μείωσης των επιπέδων σακχάρου στο αίμα. Αντίθετα, το BRP φαίνεται να δρα ειδικά στον υποθάλαμο, που ρυθμίζει την όρεξη και τον μεταβολισμό.»
Ο υποθάλαμος είναι μια μικρή περιοχή βαθιά στον εγκέφαλο που ρυθμίζει την πείνα, τη θερμοκρασία σώματος, τη δραστηριότητα ορμονών και τη χρήση ενέργειας. Επειδή το BRP φαίνεται να δρα κυρίως εκεί, ενδέχεται να επηρεάζει την όρεξη χωρίς να προκαλεί τόσες επιδράσεις σε άλλα σημεία του σώματος.
Η Svensson έχει συνιδρύσει εταιρεία που σχεδιάζει να ξεκινήσει σύντομα κλινικές δοκιμές του μορίου σε ανθρώπους.
Η Svensson είναι η επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, η οποία δημοσιεύτηκε στις 5 Μαρτίου στο Nature. Επικεφαλής ερευνήτρια είναι η Laetitia Coassolo, PhD.
Η ανακάλυψη στηρίχθηκε σε μεγάλο βαθμό στην τεχνητή νοημοσύνη, που επέτρεψε στους ερευνητές να «ξεσκονίσουν» πρωτεΐνες μιας ομάδας που είναι γνωστή ως προορμόνες. Οι προορμόνες είναι ανενεργά πρόδρομα μόρια· δεν εκτελούν την τελική τους βιολογική λειτουργία μέχρι να κοπούν από ένζυμα σε μικρότερα θραύσματα, τα πεπτίδια. Κάποια από αυτά τα πεπτίδια λειτουργούν ως ορμόνες και μεταφέρουν σήματα που επηρεάζουν τον μεταβολισμό, την όρεξη και άλλες σύνθετες διεργασίες στον εγκέφαλο και σε όλο το σώμα.
Μία προορμόνη μπορεί να κοπεί με πολλούς τρόπους, παράγοντας πληθώρα πιθανών πεπτιδίων. Ο εντοπισμός των βιολογικά σημαντικών είναι δύσκολος, καθώς τα πραγματικά πεπτιδιο-ορμόνες είναι σχετικά σπάνια και «θάβονται» μέσα σε μεγάλο αριθμό συνηθισμένων θραυσμάτων από την επεξεργασία και την αποδόμηση πρωτεϊνών.
Οι κλασικές εργαστηριακές μέθοδοι μπορούν να απομονώσουν και να ταυτοποιήσουν πεπτίδια, αλλά παράγουν τεράστιους όγκους δεδομένων. Συχνά χρειάζεται να εξεταστούν εκατοντάδες χιλιάδες μόρια για να βρεθούν όσα έχουν ουσιαστική δράση.
Η ομάδα επικεντρώθηκε σε ένα ένζυμο που ονομάζεται prohormone convertase 1/3. Το ένζυμο αυτό κόβει τις προορμόνες σε συγκεκριμένες ακολουθίες αμινοξέων και έχει συνδεθεί στο παρελθόν με την παχυσαρκία στον άνθρωπο. Ένα από τα πεπτίδια που παράγονται με αυτή τη διαδικασία είναι το GLP-1, το οποίο βοηθά στη ρύθμιση της πείνας και του σακχάρου στο αίμα· το semaglutide δρα μιμούμενο τα αποτελέσματά του.
Οι ερευνητές θεώρησαν ότι το ίδιο ένζυμο μπορεί να παράγει και άλλα πεπτίδια που επηρεάζουν την ενεργειακή ισορροπία και την όρεξη. Για να τα βρουν, στράφηκαν στην τεχνητή νοημοσύνη.
Αντί να εξάγουν χειρωνακτικά πρωτεΐνες και πεπτίδια από ιστούς και να τα αναλύουν με τεχνικές όπως η φασματομετρία μάζας, ανέπτυξαν έναν αλγόριθμο υπολογιστή με το όνομα Peptide Predictor. Το πρόγραμμα «σάρωσε» και τα 20.000 ανθρώπινα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες για θέσεις όπου συνήθως κόβουν οι προορμονικές κονβερτάσες. Στη συνέχεια περιόρισαν την αναζήτηση σε γονίδια που παράγουν πρωτεΐνες οι οποίες εκκρίνονται εκτός κυττάρου—χαρακτηριστικό γνώρισμα των ορμονών—και που περιείχαν τουλάχιστον τέσσερα πιθανά σημεία κοπής.
Η διαδικασία μείωσε το πεδίο σε 373 προορμόνες, μια πολύ πιο διαχειρίσιμη ομάδα προς διερεύνηση. «Ο αλγόριθμος ήταν απολύτως καθοριστικός για τα ευρήματά μας», είπε η Svensson.
Το Peptide Predictor εκτίμησε ότι η prohormone convertase 1/3 θα μπορούσε να παράγει 2.683 διακριτά πεπτίδια από αυτές τις 373 πρωτεΐνες. Η Coassolo και η Svensson επικεντρώθηκαν σε ακολουθίες με τη μεγαλύτερη πιθανότητα να επηρεάζουν τον εγκέφαλο. Επέλεξαν 100 πεπτίδια, ανάμεσά τους και το GLP-1, και δοκίμασαν αν μπορούν να ενεργοποιήσουν νευρομιμητικά κύτταρα καλλιεργημένα στο εργαστήριο.
Όπως αναμενόταν, το GLP-1 ενεργοποίησε έντονα τα νευρωνικά κύτταρα, τριπλασιάζοντας τη δραστηριότητά τους σε σχέση με τα αθεράπευτα κύτταρα-μάρτυρες. Ένα ακόμη μικρότερο πεπτίδιο έδωσε πιο εντυπωσιακή απόκριση: αποτελούμενο από μόλις 12 αμινοξέα, αύξησε τη νευρωνική δραστηριότητα κατά δέκα φορές σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Οι ερευνητές το ονόμασαν BRP από την μητρική προορμόνη BPM/retinoic acid inducible neural specific 2, ή BRINP2 (BRINP2-related-peptide).
Στη συνέχεια, το BRP δοκιμάστηκε σε αδύνατα ποντίκια και μίνι χοίρους (minipigs), που προσομοιάζουν καλύτερα στον ανθρώπινο μεταβολισμό και τα διατροφικά μοτίβα. Ενδομυϊκή ένεση πριν από τη σίτιση μείωσε την κατανάλωση τροφής στην επόμενη ώρα έως και 50% και στα δύο είδη.
Η ομάδα χορήγησε επίσης καθημερινές ενέσεις BRP σε παχύσαρκα ποντίκια για 14 ημέρες. Κατά μέσο όρο, τα ζώα που έλαβαν θεραπεία έχασαν 3 γραμμάρια, σχεδόν αποκλειστικά από λιπώδη ιστό. Τα ποντίκια της ομάδας ελέγχου πήραν περίπου 3 γραμμάρια στο ίδιο διάστημα. Τα ζώα που έλαβαν BRP εμφάνισαν επίσης βελτιωμένη ανοχή στη γλυκόζη και την ινσουλίνη, δείκτες του πόσο αποτελεσματικά ρυθμίζεται το σάκχαρο και ανταποκρίνεται ο οργανισμός στην ινσουλίνη.
Οι συμπεριφορικές δοκιμές δεν έδειξαν ουσιαστικές διαφορές μεταξύ των ομάδων σε κίνηση, κατανάλωση νερού, συμπεριφορές άγχους ή παραγωγή κοπράνων. Η απουσία αλλαγών στα κόπρανα ήταν ιδιαίτερα αξιοσημείωτη, καθώς το semaglutide μπορεί να επιβραδύνει τη πέψη και να προκαλεί δυσκοιλιότητα. Δεν παρατηρήθηκαν επίσης αντιδράσεις σχετικές με ναυτία ή μεγάλη απώλεια μυϊκής μάζας, που συνδέονται με ορισμένες υπάρχουσες θεραπείες απώλειας βάρους.
Περαιτέρω μετρήσεις εγκεφαλικής και σωματικής λειτουργίας έδειξαν ότι το BRP δρα μέσω μεταβολικών και νευρωνικών οδών διαφορετικών από εκείνες που ενεργοποιούνται από το GLP-1 ή το semaglutide. Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι το BRP μπορεί να μειώνει την όρεξη μέσω πιο εστιασμένης βιολογικής διαδρομής, αν και τα αποτελέσματα μέχρι στιγμής περιορίζονται σε ζώα.
Οι ερευνητές εργάζονται τώρα για να ταυτοποιήσουν τους υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων που συνδέονται με το BRP. Ο εντοπισμός του υποδοχέα θα βοηθήσει να αποσαφηνιστεί ο ακριβής τρόπος με τον οποίο το πεπτίδιο αλλάζει την όρεξη και τον μεταβολισμό. Θέλουν επίσης να χαρτογραφήσουν πλήρως τη σειρά γεγονότων μετά τη δέσμευση του BRP στον στόχο του.
Ένα ακόμη ζήτημα είναι η διάρκεια δράσης. Τα μικρά πεπτίδια συχνά διασπώνται γρήγορα στον οργανισμό, περιορίζοντας τα αποτελέσματά τους. Οι ερευνητές εξετάζουν τρόπους να παρατείνουν τη δράση του BRP ώστε, εφόσον λειτουργήσει στον άνθρωπο, να μπορεί να χορηγείται με πιο πρακτικό πρόγραμμα.
«Η έλλειψη αποτελεσματικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας στον άνθρωπο είναι πρόβλημα εδώ και δεκαετίες», είπε η Svensson. «Τίποτα απ’ όσα έχουμε δοκιμάσει μέχρι τώρα δεν συγκρίνεται με την ικανότητα του semaglutide να μειώνει την όρεξη και το σωματικό βάρος. Είμαστε πολύ ανυπόμονοι να μάθουμε αν είναι ασφαλές και αποτελεσματικό στους ανθρώπους.»
Στην έρευνα συνέβαλαν επιστήμονες από το University of California, Berkeley, το University of Minnesota και το University of British Columbia.
Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από τα National Institutes of Health (R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 και GM113854), το SPARK Translational Research Program στο Stanford, το Stanford Bio-X, το Stanford Maternal and Child Health Research Institute, την American Heart Association, το Stanford Medicine Dean’s Fellowship Award, το Carlsberg Foundation και τη Wu Tsai Human Performance Alliance.
Οι Svensson και Coassolo είναι εφευρέτες σε πατέντες που αφορούν πεπτίδια BRP για μεταβολικές διαταραχές. Η Svensson είναι συνιδρύτρια της Merrifield Therapeutics.
Πηγή υλικού: Stanford Medicine. Σημείωση: Το περιεχόμενο μπορεί να έχει τροποποιηθεί για λόγους ύφους και έκτασης.
