Μια αναζήτηση που κράτησε δεκαετίες για την ταυτότητα ενός μυστηριώδους αντιγόνου αίματος οδήγησε τους ερευνητές σε μια κρυφή γενετική διαφορά που εντοπίζεται σε ελάχιστους ανθρώπους.
Ένα σπάνιο αίτιο ομάδας αίματος που μπέρδευε την επιστημονική κοινότητα για περισσότερο από 50 χρόνια επιτέλους αποσαφηνίστηκε. Η ανακάλυψη υπόσχεται ασφαλέστερες μεταγγίσεις για ασθενείς σε όλο τον κόσμο.
Ερευνητές στο Ηνωμένο Βασίλειο και το Ισραήλ εντόπισαν το γενετικό αίτιο πίσω από την άπιαστη ομάδα αίματος AnWj, οδηγώντας στην αναγνώριση ενός νέου συστήματος ομάδων αίματος με την ονομασία MAL. Η εξέλιξη κλείνει μια μακρόχρονη επιστημονική εκκρεμότητα και ταυτόχρονα ανοίγει τον δρόμο για καλύτερο έλεγχο ατόμων με εξαιρετικά σπάνιες ομάδες, που κινδυνεύουν από επικίνδυνες αντιδράσεις στις μεταγγίσεις.
Την έρευνα καθοδήγησε το NHS Blood and Transplant μέσω του International Blood Group Reference Laboratory (IBGRL) στο Bristol, με τη συμβολή του University of Bristol και διεθνών συνεργατών. Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο Blood, το περιοδικό της American Society of Hematology.
Οι περισσότεροι γνωρίζουν τις ομάδες Α, Β, ΑΒ ή Ο και το θετικό ή αρνητικό Rhesus. Αυτές όμως καλύπτουν μόνο ένα μικρό μέρος της ποικιλομορφίας του ανθρώπινου αίματος.
Μέχρι σήμερα έχουν ταυτοποιηθεί 47 συστήματα ομάδων αίματος, που περιλαμβάνουν πάνω από 360 γνωστά αντιγόνα. Τα αντιγόνα είναι μόρια στην επιφάνεια των ερυθρών αιμοσφαιρίων και ακόμη και μικρές διαφορές ανάμεσα σε δότη και λήπτη μπορούν να προκαλέσουν σοβαρές ανοσολογικές αντιδράσεις.
Το νεοαναγνωρισμένο σύστημα MAL επικεντρώνεται στο αντιγόνο AnWj, έναν σπάνιο δείκτη που περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1972. Το όνομα «AnWj» προέρχεται από τους πρώτους ασθενείς που παρήγαν το αντίσωμα, Anton και Wj.
Για περισσότερα από 50 χρόνια οι ερευνητές μπορούσαν να ανιχνεύσουν το αντιγόνο, αλλά δεν γνώριζαν ποιο γονίδιο το δημιουργεί.
Με χρήση ολικής εξονικής αλληλούχισης, που αναλύει όλες τις περιοχές του DNA που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, η ομάδα ανακάλυψε ότι τα άτομα με κληρονομική AnWj-αρνητικότητα φέρουν διαγραφές και στα δύο αντίγραφα του γονιδίου MAL.
Το γονίδιο αυτό παράγει μια μικρή μεμβρανική πρωτεΐνη, τη Mal, με ρόλο στη σταθερότητα της κυτταρικής μεμβράνης και τη μεταφορά ουσιών. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι όσοι έχουν φυσιολογικό, AnWj-θετικό αίμα εκφράζουν την πλήρους μήκους πρωτεΐνη Mal στα ερυθρά αιμοσφαίρια, ενώ τα AnWj-αρνητικά άτομα δεν την εκφράζουν.
Για επιβεβαίωση, οι επιστήμονες εισήγαγαν το φυσιολογικό γονίδιο MAL σε κυτταρικές σειρές αίματος στο εργαστήριο. Τα κύτταρα άρχισαν να παράγουν το αντιγόνο AnWj. Μεταλλαγμένες εκδοχές του γονιδίου απέτυχαν να το κάνουν, παρέχοντας ισχυρή απόδειξη ότι η πρωτεΐνη Mal ευθύνεται άμεσα για την ομάδα αίματος.
Η εργασία έδειξε επίσης ότι η Mal από μόνη της αρκεί για την παραγωγή του αντιγόνου AnWj, αποσαφηνίζοντας παλαιότερες θεωρίες που συνέδεαν την ομάδα με άλλα γονίδια.
Η τεράστια πλειονότητα των ανθρώπων, πάνω από το 99,9%, είναι AnWj-θετικοί. Για τους ελάχιστους AnWj-αρνητικούς, όμως, η λήψη ασύμβατου αίματος μπορεί να προκαλέσει σοβαρή αντίδραση στη μετάγγιση.
Μέχρι σήμερα ο εντοπισμός τους ήταν εξαιρετικά δύσκολος, επειδή η γενετική βάση της ομάδας αίματος ήταν άγνωστη.
Η ανακάλυψη επιτρέπει την ανάπτυξη νέων γενετικών εξετάσεων για την έγκαιρη ταυτοποίηση σπάνιων δοτών και ασθενών πριν από τις μεταγγίσεις. Οι ερευνητές σημειώνουν ότι τέτοια τεστ θα μπορούσαν να ενσωματωθούν σε υπάρχουσες πλατφόρμες τυποποίησης αίματος.
Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία, καθώς πολλές AnWj-αρνητικές περιπτώσεις δεν είναι κληρονομικές. Ορισμένες αιματολογικές διαταραχές και καρκίνοι μπορούν προσωρινά να καταστείλουν την πρωτεΐνη Mal, κάνοντας τους ασθενείς να φαίνονται AnWj-αρνητικοί, χωρίς να φέρουν τη σπάνια γενετική μορφή.
Η κληρονομική εκδοχή φαίνεται να είναι εξαιρετικά σπάνια. Η μελέτη εντόπισε μόλις πέντε γενετικά AnWj-αρνητικά άτομα, μεταξύ των οποίων μέλη μιας αραβοϊσραηλινής οικογένειας. Οι ερευνητές υποψιάζονται ότι μπορεί να υπάρχουν και άλλες αδιάγνωστες περιπτώσεις παγκοσμίως, τώρα που ο έλεγχος είναι εφικτός.
Σημαντικό είναι ότι τα άτομα που γεννιούνται με κληρονομική διαγραφή στο MAL κατά τα άλλα είναι υγιή.
Το επίτευγμα βασίστηκε σε προόδους της τεχνολογίας αλληλούχισης DNA που δεν υπήρχαν όταν το αντιγόνο ανακαλύφθηκε.
Η Louise Tilley, Senior Research Scientist στο NHS Blood and Transplant, αφιέρωσε σχεδόν δύο δεκαετίες σε αυτή την υπόθεση. «Το γενετικό υπόβαθρο του AnWj αποτελεί μυστήριο για πάνω από 50 χρόνια και κάτι που προσωπικά προσπαθώ να λύσω για σχεδόν 20 χρόνια της καριέρας μου», είπε. «Αντιπροσωπεύει ένα τεράστιο επίτευγμα και την κορύφωση μιας μακράς ομαδικής προσπάθειας να καθιερώσουμε επιτέλους αυτό το νέο σύστημα ομάδων αίματος και να προσφέρουμε την καλύτερη φροντίδα σε σπάνιους, αλλά σημαντικούς, ασθενείς».
Πρόσθεσε ότι η έρευνα ήταν ιδιαίτερα δύσκολη επειδή οι κληρονομικές περιπτώσεις είναι τόσο σπάνιες. «Δεν θα τα είχαμε καταφέρει χωρίς την εξονική αλληλούχιση, καθώς το γονίδιο που εντοπίσαμε δεν ήταν προφανής υποψήφιος και είναι λίγα όσα γνωρίζουμε για την πρωτεΐνη Mal στα ερυθρά».
Ο Ash Toye, Professor of Cell Biology στο University of Bristol, τόνισε πώς τα σύγχρονα γενετικά εργαλεία αλλάζουν τη μεταγγισιοθεραπεία. «Είναι πραγματικά συναρπαστικό που μπορέσαμε να αξιοποιήσουμε την ικανότητά μας να χειριζόμαστε την έκφραση γονιδίων σε αναπτυσσόμενα κύτταρα αίματος για να βοηθήσουμε στην επιβεβαίωση της ταυτότητας της ομάδας αίματος AnWj, που αποτελούσε ένα εκκρεμές αίνιγμα για μισό αιώνα», είπε.
Η Nicole Thornton, Head of IBGRL Red Cell Reference στο NHS Blood and Transplant, περιέγραψε το εγχείρημα ως μία από τις πιο απαιτητικές έρευνες του οργανισμού. «Χρειάζεται τεράστια δουλειά για να αποδείξεις ότι ένα γονίδιο πράγματι κωδικοποιεί ένα αντιγόνο ομάδας αίματος, αλλά αυτό είναι το πάθος μας: να κάνουμε τέτοιες ανακαλύψεις προς όφελος των σπάνιων ασθενών σε όλο τον κόσμο», είπε.
Η ανακάλυψη έχει ήδη αναγνωριστεί επισήμως από την International Society of Blood Transfusion (ISBT), η οποία επικύρωσε το MAL ως το 47ο επίσημο σύστημα ομάδων αίματος παγκοσμίως.
Παρότι οι σπάνιες ομάδες αίματος αφορούν λίγους, ο εντοπισμός τους γίνεται ολοένα σημαντικότερος όσο η ιατρική εξατομικεύεται και συνδέεται διεθνώς.
Ασθενείς με ασυνήθιστες ομάδες συχνά βασίζονται σε ειδικά συμβατούς δότες, ακόμη και από άλλες χώρες. Τράπεζες αίματος ανά τον κόσμο διατηρούν μητρώα σπάνιων δοτών για να εντοπίζουν συμβατό αίμα σε επείγουσες ή σύνθετες θεραπείες.
Οι ερευνητές επισημαίνουν ότι ανακαλύψεις όπως το MAL μειώνουν σταδιακά τον αριθμό των ανεξήγητων αντιγόνων στην ιατρική, βελτιώνοντας τόσο την ασφάλεια των μεταγγίσεων όσο και την κατανόηση της ανθρώπινης γενετικής.
Reference: “Deletions in the MAL gene result in loss of Mal protein, defining the rare inherited AnWj-negative blood group phenotype” by Louise A Tilley, Vanja Karamatic Crew, Tosti J Mankelow, Samah A AlSubhi, Benjamin Jones, Abigail Borowski, Vered Yahalom, Lilach Finkel, Belinda K Singleton, Piers J Walser, Ashley Mark Toye, Timothy J Satchwell, Nicole M Thornton, 18 August 2024, Blood. DOI: 10.1182/blood.2024025099
