Επιστήμονες μετέτρεψαν έναν παραγνωρισμένο πρόδρομο ανοσοκυττάρων σε ανανεώσιμη και τροποποιήσιμη πλατφόρμα κατά του καρκίνου και άλλων ασθενειών.
Ερευνητές στο USC Stem Cell ανέπτυξαν μια νέα μέθοδο δημιουργίας ανανεώσιμης και επεκτάσιμης προμήθειας πρόδρομων ανοσοκυττάρων, που θα μπορούσε να προωθήσει την ανοσοθεραπεία του καρκίνου και άλλες θεραπείες.
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο Cell, εστιάζει στους granulocyte-monocyte progenitors (GMPs), έναν τύπο πρόδρομων κυττάρων που παράγουν μακροφάγα και άλλα ανοσοκύτταρα. Τα μακροφάγα παίζουν καίριο ρόλο στην άμυνα του οργανισμού κατά των λοιμώξεων και συγκεντρώνουν ολοένα μεγαλύτερο ενδιαφέρον ως πιθανό εργαλείο για τη θεραπεία του καρκίνου.
Οι ερευνητές έδειξαν ότι οι GMPs μπορούν να επεκταθούν εκτεταμένα στο εργαστήριο και να τροποποιηθούν γενετικά ώστε να αναγνωρίζουν καρκινικά κύτταρα, ενώ ταυτόχρονα ενισχύουν ευρύτερες ανοσολογικές αποκρίσεις.
«Η μελέτη καθιερώνει μια κλιμακώσιμη και τροποποιήσιμη πλατφόρμα GMP για την κυτταρική ανοσοθεραπεία και εισάγει έννοιες που πιστεύουμε ότι θα μπορούσαν να έχουν ευρείες επιπτώσεις τόσο για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου όσο και για τη βιολογία των βλαστοκυττάρων», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας Qi-Long Ying, MD, PhD, καθηγητής βιολογίας βλαστοκυττάρων και αναγεννητικής ιατρικής στην Keck School of Medicine of USC.
Ένα από τα πιο σημαντικά ευρήματα αφορά την αυτοανανέωση, χαρακτηριστικό που παραδοσιακά συνδέεται με τα βλαστοκύτταρα. Η αυτοανανέωση επιτρέπει στα κύτταρα να διαιρούνται επανειλημμένα διατηρώντας την ταυτότητά τους. Γενικά, οι επιστήμονες δεν θεωρούσαν ότι τα πρόδρομα κύτταρα διαθέτουν αυτήν τη μακροχρόνια ικανότητα.
«Η επικρατούσα άποψη ήταν ότι η μακροχρόνια αυτοανανέωση στο αιμοποιητικό σύστημα είναι κυρίως ιδιότητα των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων που μπορούν να παράγουν κάθε τύπο αίματος ή ανοσοκυττάρου», είπε ο Ying. «Διαπιστώσαμε ότι, υπό τις κατάλληλες συνθήκες, οι GMPs μπορούν επίσης να αυτοανανέωνται, διαιρούμενοι εκτεταμένα ενώ διατηρούν την ταυτότητά τους και την ικανότητά τους να παράγουν λειτουργικά ανοσοκύτταρα. Αυτό μας δίνει ένα κλιμακώσιμο σημείο εκκίνησης για τον σχεδιασμό κυτταρικών θεραπειών για τον καρκίνο, τις λοιμώξεις και πιθανώς πολλές άλλες καταστάσεις.»
Γιατί μετρούν οι πρόδρομοι των μακροφάγων
Τα μακροφάγα είναι ελκυστικοί υποψήφιοι για ανοσοθεραπεία κατά του καρκίνου, επειδή εισέρχονται φυσικά στους όγκους, καταναλώνουν καρκινικά κύτταρα και οργανώνουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις. Ενώ οι θεραπείες Τ-κυττάρων έχουν σημειώσει σημαντική επιτυχία σε αιματολογικούς καρκίνους, οι θεραπείες που βασίζονται σε μακροφάγα ενδέχεται να προσφέρουν ιδιαίτερα πλεονεκτήματα έναντι των συμπαγών όγκων.
Ωστόσο, τα ώριμα μακροφάγα παρουσιάζουν μειονεκτήματα ως θεραπευτικά προϊόντα. Είναι δύσκολο να καλλιεργηθούν σε μεγάλους αριθμούς εκτός σώματος, δύσκολο να τροποποιηθούν γενετικά και μπορεί να υποστούν βλάβες κατά την κατάψυξη και αποθήκευση. Τείνουν επίσης να συσσωρεύονται σε όργανα όπως οι πνεύμονες και το ήπαρ αντί να διασπείρονται ευρέως στον οργανισμό.
Για να ξεπεράσουν αυτά τα εμπόδια, η πρώτη συγγραφέας Shi Yue, MD, και οι συνεργάτες της στο εργαστήριο του Ying εστίασαν στους GMPs, που βρίσκονται νωρίτερα στην αναπτυξιακή πορεία που οδηγεί στα μακροφάγα.
Με ένα προσεκτικά ορισμένο «κοκτέιλ» χημικών, η ομάδα εμπόδισε τους GMPs να ωριμάσουν σε άλλους τύπους ανοσοκυττάρων και κατάφερε να τους διατηρήσει και να τους επεκτείνει για μεγάλα χρονικά διαστήματα στο εργαστήριο.
Ακόμη και μετά από παρατεταμένη καλλιέργεια, τα κύτταρα διατήρησαν τα μοριακά και κυτταρικά χαρακτηριστικά τους και συνέχισαν να παράγουν λειτουργικά μακροφάγα και άλλα ανοσοκύτταρα.
Ερευνητές από το εργαστήριο του Ravi Majeti, MD, PhD, στο Stanford University αναπαρήγαγαν ανεξάρτητα τη μακροχρόνια διατήρηση και τη γενετική τροποποίηση των GMPs, προσφέροντας πρόσθετη στήριξη στην αξιοπιστία και την πιθανή θεραπευτική αξία της πλατφόρμας.
Ο Majeti, Director of the Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine στο Stanford University, σημείωσε: «Αυτή η μέθοδος επέκτασης και τροποποίησης των GMPs ανοίγει τον δρόμο για πολυάριθμες μεταφραστικές εφαρμογές, όπως ακριβώς η επέκταση και τροποποίηση των Τ-κυττάρων. Έχουμε ήδη επιδείξει την τροποποίηση αυτών των κυττάρων ώστε να ενεργοποιούν πολλαπλές ισχυρές λειτουργίες και υπάρχει πολύς δρόμος για εξερεύνηση.»
GMPs εναντίον καρκίνου
Πέρα από τη δυνατότητα μακροχρόνιας καλλιέργειας, οι GMPs μπορούν επίσης να τροποποιηθούν γενετικά για χρήση ως ανοσοθεραπείες.
Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές εξόπλισαν τους GMPs με έναν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR), που επιτρέπει στα κύτταρα να αναγνωρίζουν έναν συγκεκριμένο δείκτη στα καρκινικά κύτταρα. Η ομάδα πρόσθεσε επίσης ένα δεύτερο σήμα, σχεδιασμένο να ενεργοποιεί γειτονικά ανοσοκύτταρα που βοηθούν στην τόνωση των Τ-κυττάρων κατά των όγκων και στην ενίσχυση των φυσικών αμυνών του οργανισμού.
Σημαντικό είναι ότι αυτό το επιπλέον σήμα παραμένει αποτελεσματικό ακόμη και όταν τα κύτταρα δότη και λήπτη δεν είναι ανοσολογικά συμβατά. Αυτό ανοίγει τη δυνατότητα για «έτοιμες προς χρήση» θεραπείες, παραγόμενες εκ των προτέρων από κύτταρα δοτών και διαθέσιμες για πολλούς ασθενείς, αντί για εξατομικευμένες θεραπείες για κάθε άτομο.
Αφού επέκτειναν και τροποποίησαν GMPs ποντικού και ανθρώπου, οι ερευνητές τους δοκίμασαν σε ποντίκια. Τα κύτταρα εγκαταστάθηκαν επιτυχώς στον μυελό των οστών και σε άλλους αιμοποιητικούς ιστούς, όπου παρήγαγαν διαρκώς τροποποιημένα μακροφάγα και πρόσθετα ανοσοκύτταρα.
Επειδή οι GMPs διατήρησαν μια συνεχή πηγή αυτών των κυττάρων από τον μυελό, απέφυγαν τη γρήγορη απώλεια που έχει περιορίσει θεραπείες με ώριμα μακροφάγα, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που αξιολογήθηκαν σε πρόσφατες κλινικές δοκιμές.
Σε ποντίκια με αιματολογικούς καρκίνους και συμπαγείς όγκους, οι GMPs με CAR επιβράδυναν την εξέλιξη της νόσου. Οι GMPs που έφεραν τόσο τον CAR όσο και το πρόσθετο ανοσοενεργοποιητικό σήμα παρήγαγαν ακόμη ισχυρότερα οφέλη.
Πέρα από τον καρκίνο
Η πλατφόρμα μπορεί να έχει εφαρμογές και πέρα από την ογκολογία.
Οι ερευνητές δοκίμασαν την προσέγγιση σε ποντίκια με chronic granulomatous disease, μια κληρονομική ανοσοανεπάρκεια. Η θεραπεία με GMPs αποκατέστησε την ικανότητα των ζώων να καταπολεμούν βακτηριακές λοιμώξεις, δείχνοντας την προοπτική της τεχνολογίας και για ανοσοανεπάρκειες.
«Η μελέτη μας υποδηλώνει ότι το μέλλον της ανοσοθεραπείας μπορεί να εξαρτάται όχι μόνο από τον σχεδιασμό καλύτερων υποδοχέων CAR, αλλά και από την επιλογή του κατάλληλου αναπτυξιακού σταδίου του κυττάρου», είπε ο Ying.
Το άρθρο στο Cell τιτλοφορείται «Expansion and CAR engineering of granulocyte-monocyte progenitors for cellular immunotherapy.»
Εκτός από τους Ying, Yue και Majeti, πρόσθετοι συγγραφείς είναι οι: Zheng Guo, Crystal Pan, Xueyuan A. Jing, Tai Nguyen, Jiaqi Tang, Yanpui Chan, Humberto Contreras-Trujillo, Du Jiang, Xue Yan, Hang Xiang, Xugeng Liu, Xiao Wang, Ziyuan Wang, Natalie Shu, Daniel B. McKim, Rong Lu και Chao Zhang από το USC· και οι Litao Tao και Celia Bloom από το Creighton University· Asiri Ediriwickrema και Sebastian Koschade από το Stanford University School of Medicine· και Yingxiao Shi από το Harvard Medical School και το Dana-Farber Cancer Institute.
Η εργασία υποστηρίχθηκε από το Chen Yong Foundation of the Zhongmei Group, ένα sponsored research project από τη Myelogene Inc., το L.K. Whittier Foundation, το Eli and Edythe Broad Innovation Award, το Ming Hsieh Institute for Research on Engineering Medicine for Cancer Award, το USC SBIR/STTR Planning Award, το Xia Research Fund και το Wu & Jiang Research Fund. Ο Majeti αναφέρει υποστήριξη από το Ludwig Institute for Cancer Research, και ο Guo υποστηρίχθηκε από το California Institute for Regenerative Medicine Predoctoral Training Fellowship.
Οι Ying, Yue, Jing, Guo, Majeti, Zhang, Nguyen και Tang είναι συν-εφευρέτες σε διπλώματα ευρεσιτεχνίας σχετιζόμενα με αυτή τη μελέτη, που κατατέθηκαν από το USC και έχουν αδειοδοτηθεί στη Myelogene Inc. Οι Ying, Yue, Zhang και Majeti είναι συνιδρυτές της Myelogene Inc. Ο Majeti συμμετέχει στα Advisory Boards των Kodikaz Therapeutic Solutions, Pheast Therapeutics, Prelude Therapeutics, Mubadala Capital, Aculeus Therapeutics, Sequentify, BMS και Bectas Therapeutics. Ο Majeti είναι επίσης συνιδρυτής και μέτοχος της Pheast Therapeutics.
Materials provided by Keck School of Medicine of USC. Note: Content may be edited for style and length.
