Ένα νέο πειραματικό φάρμακο ανέστρεψε σε ζώα τη σοβαρή λιπώδη νόσο του ήπατος, αποκαθιστώντας την υγεία του εντέρου, και αναδεικνύει μια ισχυρή υποψήφια θεραπεία για τη MASH.
Το φάρμακο, που αναπτύχθηκε στο Michigan Medicine, έδειξε ότι μπορεί να αναστρέψει τη νόσο σε προκλινικές μελέτες μέσω αποκατάστασης του εντερικού οικοσυστήματος. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο The Journal of Clinical Investigation, υποδηλώνουν ότι στοχεύοντας τον άξονα εντέρου-ήπατος μπορεί να ανοίξει νέες θεραπευτικές επιλογές για τη metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH).
Η MASH είναι σοβαρή μορφή λιπώδους νόσου του ήπατος που επηρεάζει περίπου το 7% του παγκόσμιου πληθυσμού. Μπορεί να εξελιχθεί σε κίρρωση, καρκίνο ήπατος και ηπατική ανεπάρκεια, ενώ οι αποτελεσματικές θεραπείες παραμένουν περιορισμένες.
Η υπό διερεύνηση ένωση DT-109 είναι ένα τριπεπτίδιο με βάση τη γλυκίνη. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ανέστρεψε τη MASH σε ζωικά μοντέλα, διακόπτοντας μια επιβλαβή βιολογική διαδικασία που συνδέει έντερο και ήπαρ.
«Βλέπουμε σαφή στοιχεία ότι το DT-109 προστατεύει το επιθηλιακό φράγμα του εντέρου, μειώνοντας τη συστηματική εισροή επιβλαβών μικροβιακών προϊόντων που θεωρείται ότι συμβάλλουν στην ανάπτυξη και εξέλιξη της MASH», δήλωσε ο Eugene Chen, M.D., Ph.D., επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης και Frederick G. L. Huetwell Professor of Cardiovascular Medicine στο University of Michigan Medical School.
«Αυτή η ένωση δείχνει οφέλη για το γαστρεντερικό σύστημα και έχει μεγάλες προοπτικές ως θεραπεία για τη MASH.»
Πώς τα βακτήρια του εντέρου επηρεάζουν το ήπαρ
Προηγούμενες μελέτες του εργαστηρίου του Chen είχαν ήδη δείξει ότι το DT-109 μπορεί να βελτιώσει τη MASH σε ζώα. Η νέα έρευνα εξηγεί τον μηχανισμό πίσω από αυτά τα οφέλη.
Η ομάδα εντόπισε ως βασικό παράγοντα της νόσου την υπερανάπτυξη του βακτηρίου Clostridium perfringens, που παράγει αμμωνία στο έντερο.
Τα υψηλά επίπεδα αμμωνίας βλάπτουν το τοίχωμα του πεπτικού σωλήνα και αποδυναμώνουν τον εντερικό φραγμό. Όταν ο προστατευτικός αυτός φραγμός διαταράσσεται, επιβλαβή μικροβιακά προϊόντα περνούν στο αίμα, φτάνουν στο ήπαρ και πυροδοτούν φλεγμονώδεις ανοσολογικές αντιδράσεις, περιλαμβανομένης της υπερενεργοποίησης των CD8+ T cells.
Μέσα από μια σειρά πειραμάτων, οι ερευνητές έδειξαν ότι το DT-109 διακόπτει αυτή την αλληλουχία γεγονότων, συμβάλλοντας στην αποκατάσταση της υγείας τόσο του εντέρου όσο και του ήπατος.
Το DT-109 αποκαθιστά τον εντερικό φραγμό
Σε ποντίκια και μη ανθρώπινα πρωτεύοντα, το DT-109 μείωσε τα επίπεδα του Clostridium perfringens και την παραγωγή αμμωνίας στο έντερο. Ως αποτέλεσμα, ο εντερικός φραγμός ενισχύθηκε και περιορίστηκε η διέλευση επιβλαβών ουσιών από το έντερο στον οργανισμό.
Τα αποτελέσματα ήταν ιδιαίτερα ενθαρρυντικά στα μη ανθρώπινα πρωτεύοντα, των οποίων η βιολογία του ήπατος και η μικροβιώτα του εντέρου προσομοιάζουν περισσότερο με των ανθρώπων. Σε αυτά τα ζώα, το DT-109 μείωσε τη φλεγμονή στο ήπαρ και βελτίωσε σημαντικά τη βαρύτητα της MASH.
«Το DT-109 συνδέει την τροποποίηση της μικροβιώτας με την προστασία του ήπατος, αποκαθιστώντας την ακεραιότητα του εντερικού φραγμού και περιορίζοντας τη συστηματική διέλευση αμμωνίας και άλλων προφλεγμονωδών μικροβιακών προϊόντων στον άξονα έντερου-ήπατος», είπε ο Jifeng Zhang, Ph.D., συν-συγγραφέας και research professor of cardiovascular medicine στο U-M Medical School.
«Διαπιστώσαμε επίσης ότι το DT-109 δρα κυρίως στο γαστρεντερικό, αλλά η επίδρασή του εκτείνεται πολύ παραπέρα.»
Πιθανά οφέλη πέρα από τη MASH
Οι ερευνητές θεωρούν ότι το DT-109 ενδέχεται να έχει εφαρμογές πέρα από τη λιπώδη νόσο του ήπατος.
Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η ένωση μειώνει τον σχηματισμό αθηροσκληρωτικών πλακών και αποτρέπει την αγγειακή ασβέστωση σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα, γεγονός που υποδηλώνει πιθανή χρήση και στην καρδιαγγειακή νόσο.
Επειδή η διαταραχή του εντερικού φραγμού έχει συνδεθεί και με αρκετές πεπτικές παθήσεις, η ομάδα πιστεύει ότι το DT-109 θα μπορούσε να διερευνηθεί μελλοντικά για καταστάσεις όπως η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD).
Η επόμενη φάση της έρευνας θα επικεντρωθεί στα επιπλέον τεστ που απαιτούνται για τη μετάβαση του DT-109 σε κλινικές δοκιμές και την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητάς του σε ανθρώπους.
«Η μελέτη παρουσιάζει νέα στοιχεία για την παθογένεση της MASH και δημιουργεί ενδιαφέρον για μια θεραπευτική οδό που αξίζει να διερευνηθεί για μια κατάσταση που παραμένει δύσκολη στη θεραπεία», δήλωσε ο Elliot Tapper, M.D., Academic Director of Hepatology στο Michigan Medicine.
«Αυτό που χρειάζονται οι ασθενείς με MASH είναι μια ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία που να βελτιώνει την υγεία του ήπατος και της καρδιάς τους — φυσικά είμαστε ενθουσιασμένοι με αυτές τις εξελίξεις.»
Συγγραφείς της μελέτης είναι επίσης οι Yang Zhao, Ph.D., Ying Zhao, M.S., και Yanhong Guo, M.D., Ph.D., όλοι από το University of Michigan. Επιπλέον συν-συγγραφείς αναφέρονται στη δημοσιευμένη μελέτη.
Χρηματοδότηση και δηλώσεις
Οι Ying Zhao, Oren Rom, Jifeng Zhang και Y. Eugene Chen είναι εφευρέτες στην αίτηση πατέντας (Tripeptides and treatment of metabolic, cardiovascular, and inflammatory disorders).
Ο Chen είναι επίσης εφευρέτης του DT-109. Το University of Michigan έχει κατοχυρώσει την ένωση και την έχει αδειοδοτήσει στη Diapin Therapeutics. Ο Chen και το πανεπιστήμιο διατηρούν μετοχικό ενδιαφέρον στην εταιρεία. Η Diapin Therapeutics προμήθευσε το DT-109 για τη μελέτη και συνεχίζει την ανάπτυξή του.
Το πρωτόκολλο της μελέτης που αφορά ανθρώπους, όλες οι τροποποιήσεις και το έντυπο ενημερωμένης συγκατάθεσης εξετάστηκαν και εγκρίθηκαν από τα Institutional Review Boards σε κάθε κέντρο, περιλαμβανομένων των First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University (approval number: XJTU1AF2023LSK330), Institutional Review Board of Jinan University (approval number: 2016-017) και University of Hong Kong/Hospital Authority Hong Kong West Cluster (approval number: UW 20-700). Όλα τα πειραματικά πρωτόκολλα που αφορούσαν μη ανθρώπινα πρωτεύοντα εγκρίθηκαν από τα Laboratory Animal Care Committee of Xi’an Jiaotong University (approval number: 20191278) και Institutional Animal Care and Use Committee of Spring Biological Technology Development Co., Ltd. (approval number: 201901). Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τον οδηγό National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals.
Υλικό από το Michigan Medicine – University of Michigan. Σημείωση: Το περιεχόμενο ενδέχεται να έχει επιμεληθεί για λόγους ύφους και έκτασης.
Θα μπορούσαν αόρατες διελεύσεις πλανητών να έχουν πυροδοτήσει τις μαζικές εξαφανίσεις στη Γη;
Οι ερευνητές λύνουν επιτέλους ένα μυστήριο δεκαετιών για τη γήρανση των κυττάρων
Ίσως χρειαστεί να ξαναγραφτούν τα σχολικά βιβλία μετά την ανασκευή ενός βασικού χημικού δόγματος
Η νόσος Αλτσχάιμερ ίσως ξεκινά με απρόσμενο σύμπτωμα – όχι με απώλεια μνήμης
