Τον 17ο αιώνα, ο γιατρός Samuel Collins παρατήρησε γύρω από κάθε όργανο ένα πλέγμα, το οποίο περιέγραψε ως «common Vest» από «curious well-spun Threads… wonderfully interwoven with each other». Τα «remanent spaces», όπως σημείωσε, ήταν γεμάτα με «concreted Animal Liquor».
Τους επόμενους αιώνες, ο ρόλος αυτών των δομών θεωρούνταν καθαρά αρχιτεκτονικός. Το «vest», που σήμερα είναι γνωστό ως fascia, προσφέρει ένα είδος στήριξης που κρατά τα όργανά μας στη θέση τους. Τα κενά που γεμίζουν με αυτό το «animal liquor» — το διάμεσο υγρό, όπως λέγεται σήμερα — λειτουργούν σαν απορροφητικό υλικό, επιτρέποντας στα όργανα να κινούνται ελεύθερα χωρίς να τραυματίζονται.
Σήμερα γνωρίζουμε ότι αυτές οι δεξαμενές υγρού είναι πολύ πιο σημαντικές. Νέα έρευνα δείχνει ότι σχηματίζουν ένα αλληλένδετο δίκτυο, το interstitium, που λειτουργεί ως σημαντικός δίαυλος επικοινωνίας ανάμεσα στους ιστούς και μέσα σε αυτούς. Και αυτό αναμένεται να φέρει μια ήσυχη επανάσταση στην ιατρική, αλλάζοντας τον τρόπο με τον οποίο βλέπουμε από τον μυϊκό πόνο και το μικροβίωμα μέχρι τη διασπορά των καρκινικών όγκων σε όλο το σώμα.
Σύμφωνα με ορισμένους επιστήμονες, μπορεί ακόμη και να προσφέρει μια σύγχρονη εξήγηση για έννοιες της παραδοσιακής κινεζικής ιατρικής, όπως η θεμελιώδης ζωτική δύναμη «qi».
Η ανακάλυψη των καναλιών σε όλο το σώμα
Η βασική ανατομία του interstitium δείχνει ξεκάθαρα και έναν δομικό ρόλο. Η εξωκυττάρια μήτρα στο εσωτερικό του προσφέρει στήριξη στις δεξαμενές υγρού, με ίνες κολλαγόνου που δημιουργούν ένα ισχυρό υπόβαθρο και ελαστίνη, η οποία λειτουργεί σαν μικροσκοπικό bungee cord και δίνει ευκαμψία. Το διάμεσο υγρό που κυκλοφορεί μέσα στα κενά αυτής της μήτρας αντιστοιχεί περίπου στο 12% του σωματικού μας βάρους και περιέχει υαλουρονικό οξύ, ένα μεγάλο μόριο που σχηματίζει γέλη στο νερό και είναι ιδανικό για την προστασία των ευαίσθητων ιστών.
Η επικρατούσα άποψη ήταν ότι κάθε όργανο και κάθε μυς είναι κλεισμένα στο δικό τους διαμέρισμα, με το δικό τους, απομονωμένο interstitium. Αν και ορισμένοι ερευνητές, όπως η μοριακή μηχανικός Melody Swartz στο University of Chicago, ενδιαφέρονταν εδώ και χρόνια για το πώς ρέει το υγρό μέσα στα διαφορετικά διαμερίσματα, υπήρχαν ελάχιστα στοιχεία ότι αυτά συνδέονται μεταξύ τους.
Αυτό οφειλόταν εν μέρει σε έναν σοβαρό πρακτικό περιορισμό: όταν λαμβάνονται δείγματα ιστού για εξέταση στο μικροσκόπιο, το διάμεσο υγρό αποστραγγίζεται και οι ίνες κολλαγόνου που δίνουν δομή στις κοιλότητες καταρρέουν. Έτσι ήταν πολύ δύσκολο να περιγραφεί ο χώρος.
Αυτό άλλαξε με μια πρωτοποριακή μελέτη το 2018, που χρησιμοποίησε μια νέα μέθοδο η οποία συνδυάζει λέιζερ και ενδοσκόπιο για να δημιουργήσει μικροσκοπικές εικόνες ιστού σε ζωντανό σώμα. Με αυτόν τον τρόπο, ο Neil Theise, καθηγητής παθολογίας στη New York University Grossman School of Medicine, και οι συνεργάτες του μπόρεσαν να παρακολουθήσουν την κίνηση μιας φθορίζουσας χρωστικής που είχε εγχυθεί κατά τη διάρκεια παγκρεατικής χειρουργικής.
Η εικόνα έδειξε μια σειρά από κανάλια και κοιλότητες εκεί όπου περίμεναν να βρουν πυκνό συνδετικό ιστό, κάτι που υποδήλωνε ότι το interstitium είναι μεγαλύτερο και πιο σύνθετο από ό,τι είχε αναγνωριστεί έως τότε. Επεκτείνοντας την έρευνά τους και σε άλλα όργανα, οι λεπτομερείς εικόνες τους έδωσαν την ισχυρότερη μέχρι τότε ένδειξη ότι πρόκειται για ένα δίκτυο που εκτείνεται σε ολόκληρο το σώμα.
«Αν αυτό το όργανο υπάρχει σε κάθε ιστό και σε κάθε άλλο όργανο όπως το καρδιαγγειακό και το λεμφικό σύστημα, τότε έχουμε ελλιπή εικόνα για ολόκληρο το σώμα», είχε δηλώσει τότε ο Theise. «Δεν νομίζω ότι υπάρχει κάτι που να μην επηρεάζεται από αυτό».
Στηριζόμενοι σε αυτά τα ευρήματα, ο Theise και οι συνεργάτες του εξέτασαν αργότερα βιοψίες ανθρώπων με δέρμα με τατουάζ. Διαπίστωσαν ότι μέρος του μελανιού είχε περάσει από το δέρμα στους διαμεσοχώρους γύρω από άλλα όργανα, αποδεικνύοντας ότι τα διαμερίσματα του interstitium συνδέονται μεταξύ τους.
Τέτοιες ανακαλύψεις παρουσιάζουν το interstitium σαν έναν παλιρροϊκό βάλτο, που μεταφέρει θρεπτικά συστατικά και απομακρύνει τα απόβλητα. Η βασική ροή κατευθύνεται από τις αρτηρίες υψηλής πίεσης, που τροφοδοτούν μεγάλο μέρος του διάμεσου υγρού, προς τα λεμφικά αγγεία χαμηλής πίεσης, όπου καταλήγουν τα «σκουπίδια». Όμως η κίνηση του υγρού επηρεάζεται έντονα και από την κίνηση του σώματος, με κάθε μυ να συμβάλλει στη συμπίεση. Ακόμη και σε κατάσταση ηρεμίας, υπάρχει ροή από την περισταλτική κίνηση του πεπτικού σωλήνα, πάνω στην οποία προστίθεται το τρεμόπαιγμα του αρτηριακού παλμού σε όλο το σώμα.
Αυτό μπορεί να έχει άμεσες συνέπειες για ταχέως εξελισσόμενες λοιμώξεις όπως η νεκρωτική απονευρωσίτιδα, που καταστρέφει τον ιστό κάτω από το δέρμα, συμπεριλαμβανομένης της fascia και των μυών, αλλά και η κυτταρίτιδα, μια βαθιά λοίμωξη που αφήνει το δέρμα κόκκινο και πρησμένο. «Η κατανόηση της διαμεσοτοπικής θέσης αυτών των λοιμώξεων μπορεί να μας δώσει σημαντικές πληροφορίες για τη διασπορά τους», λέει η Rebecca Wells, καθηγήτρια γαστρεντερολογίας στο University of Pennsylvania και μέλος της ομάδας πίσω από τη μελέτη του 2018. «Από την άλλη πλευρά, τα μοτίβα διασποράς στη fasciitis και στην κυτταρίτιδα μπορεί να μας πουν περισσότερα για τη δομή και τη ροή του interstitium».
Σε βαθύτερο επίπεδο, η πιο προσεκτική μελέτη του interstitium θα μπορούσε να προσφέρει νέες γνώσεις για βασικά βιολογικά συστήματα.
Γνωρίζουμε, για παράδειγμα, ότι τα ανοσοκύτταρα που ονομάζονται Τ-κύτταρα καταδιώκουν τα παθογόνα μέσα στην εξωκυττάρια μήτρα. Ο Peter Friedl, διευθυντής του Microscopic Imaging Centre στο Radboud University στην Ολλανδία, ο οποίος μελετά τη μεταφορά κυττάρων μέσω του interstitium από το 2007, τα παρομοιάζει με «little monkeys» που αιωρούνται μέσα στη «jungle» του κολλαγόνου. Οι έρευνες για το interstitium ίσως αποκαλύψουν, έτσι, παραμελημένα αλλά ουσιαστικά στοιχεία της ανοσολογικής απόκρισης.
Πάνω από τους διαμεσος ιστούς βρίσκονται κύτταρα με πολλές αποφυάδες, που ονομάζονται telocytes και πήραν το όνομά τους το 2010 από τον Laurentiu Popescu στο Carol Davila University of Medicine and Pharmacy στη Ρουμανία και τη Maria-Simonetta Faussone-Pellegrini στο University of Florence στην Ιταλία. Με τη βοήθεια ηλεκτρονικής μικροσκοπίας, διαπίστωσαν ότι οι αποφυάδες αυτών των κυττάρων έχουν εντυπωσιακή εμβέλεια και χρησιμοποιούνται για να δημιουργούν συνδέσεις με απομακρυσμένα κύτταρα. Οι συνδέσεις μοιάζουν με νευρικές συνάψεις, μόνο που εδώ συνδέονται με όλους τους τύπους κυττάρων του σώματος, όπως αγγεία, νευρικές ίνες, μυϊκά κύτταρα, αδένες, βλαστοκύτταρα και άλλα telocytes.
Όπως οι νευρώνες, έτσι και τα telocytes έχουν ηλεκτρικές ιδιότητες που τους επιτρέπουν να διεγείρουν τα γειτονικά τους κύτταρα. Με αυτόν τον τρόπο, το interstitium συμπληρώνει το νευρικό σύστημα ως ένας αισθητήριος ιστός σε όλο το σώμα, ανταποκρινόμενο σε διάταση, τάση, πίεση, δόνηση και κίνηση. Τα σήματα που προκύπτουν μάς δίνουν την ιδιοδεκτικότητα — την αίσθηση του πού βρίσκεται το σώμα μας — και μεγάλο μέρος από αυτό που αντιλαμβανόμαστε ως μυϊκό πόνο και δυσκαμψία μπορεί να ξεκινά από το interstitium.
Τα telocytes παίζουν επίσης καθοριστικό ρόλο στην επούλωση. Ο Popescu και η Faussone-Pellegrini τα παρατήρησαν, για παράδειγμα, να ελέγχουν την απελευθέρωση καρδιακών βλαστοκυττάρων στο μυοκαρδιακό interstitium.
Ο περιορισμός της εξάπλωσης του καρκίνου
Το διάμεσο υγρό είναι επίσης γεμάτο εξωκυττάρια κυστίδια, μικροσκοπικά πακέτα που περιέχουν τμήματα RNA, πρωτεΐνες και λιπίδια. Αυτοί οι διαμεσικοί αγγελιοφόροι αποσπώνται από τα κύτταρα-αποστολείς και κινούνται προς έναν αποδέκτη. Τα εξωκυττάρια κυστίδια περιλαμβάνουν ισχυρά ρυθμιστικά microRNAs, που μπορούν να προκαλέσουν επιγενετικές αλλαγές στο κύτταρο-δέκτη, αλλάζοντας τη συμπεριφορά του ή ακόμη και την ταυτότητά του.
Αυτό μπορεί να έχει ιδιαίτερα σημαντικές συνέπειες για τη θεραπεία του καρκίνου. Το 2015, ο David Lyden στο Weill Cornell Medical College στη Νέα Υόρκη και οι συνεργάτες του ανακάλυψαν ότι τα καρκινικά κύτταρα στέλνουν συνεχώς εξωκυττάρια κυστίδια στο interstitium, τα οποία φέρουν μια χημική «διεύθυνση» που τα κατευθύνει σε συγκεκριμένους ιστούς-στόχους.
Επειδή είναι τόσο μικρά, μπορούν εύκολα να περάσουν μέσα από το interstitium, αφήνοντας πίσω τους ένα ίχνος από χημικά ψίχουλα. Όταν φτάνουν στον στόχο τους, προωθούν την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων, προετοιμάζοντας το έδαφος για να ακολουθήσουν τα μεταστατικά κύτταρα.
Για να κάνει αυτό το ταξίδι, το καρκινικό κύτταρο απλώνει μια κολλώδη προέκταση και προσκολλάται σε μια ίνα μέσα στη μήτρα κολλαγόνου. Η διαδρομή δεν είναι εύκολη. Πρέπει να σύρει το κυτταρικό του σώμα μέχρι να «σφηνωθεί» ο ογκώδης πυρήνας του στο πλέγμα. Τότε το κύτταρο απελευθερώνει χημικές ουσίες που διασπούν το κολλαγόνο γύρω από τον πυρήνα, δίνοντάς του ξανά τη δυνατότητα να συνεχίσει να ανοίγει δρόμο μέσα στο διαμεσοϊστό.
Με αυτόν τον τρόπο, τα ατίθασα καρκινικά κύτταρα δημιουργούν σήραγγες σε ολόκληρο το interstitium, διευκολύνοντας τα επόμενα μεταστατικά κύτταρα να περάσουν.
Με τον χρόνο, οι ερευνητές μπορεί να βρουν τρόπους να παρεμβαίνουν στη διαμεσοϊστική μετάσταση πριν εδραιωθούν οι όγκοι. Επειδή τα εξωκυττάρια κυστίδια των όγκων είναι «διευθυνσιοδοτημένα» σε συγκεκριμένα όργανα, στόχος του Lyden είναι να δημιουργήσει εξατομικευμένες θεραπείες που θα κατευθύνουν θεραπευτικά φορτία σε συγκεκριμένους ιστούς, αποφεύγοντας βλάβες σε υγιή όργανα.
Η Swartz, από την πλευρά της, έχει αναπτύξει ένα εμβόλιο που προκαλεί την ανάπτυξη λεμφικών αγγείων στο interstitium γύρω από τα μελανώματα. Η ιδέα είναι ότι αυτά θα προσελκύσουν Τ-κύτταρα που σκοτώνουν τον καρκίνο. Η έρευνα βρίσκεται ακόμη σε πρώιμο στάδιο, αλλά οι δοκιμές της σε ποντίκια δείχνουν ότι μπορεί να περιορίσει την εξάπλωση της νόσου.
Πέρα από τον καρκίνο, το interstitium και τα συστατικά του μπορεί να ρίξουν φως και στην ενδομητρίωση, κατά την οποία ιστός παρόμοιος με την επένδυση της μήτρας αρχίζει να αναπτύσσεται έξω από αυτήν, προκαλώντας πόνο, κόπωση και προβλήματα γονιμότητας. Ορισμένοι ειδικοί έχουν προτείνει ότι τα δυσλειτουργικά telocytes μπορεί να υποστηρίζουν την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων, τα οποία βοηθούν τον ενδομητρικό ιστό να εμφυτεύεται και να επιβιώνει.
Ένας πίσω δρόμος προς τον εγκέφαλο
Η εκτεταμένη συνέχεια του interstitium, που περιλαμβάνει όργανα, αίμα, λεμφαδένες και νεύρα, είναι εντυπωσιακή. Υπάρχει όμως μία εξαίρεση: ο εγκέφαλος, ο οποίος έχει το δικό του ξεχωριστό interstitium.
Αυτό συμβαίνει κυρίως για να αποφευχθούν τα «φιλικά πυρά» του ανοσοποιητικού συστήματος, το οποίο θα μπορούσε να πλήξει μνήμες, γνωστικές λειτουργίες και κινητικό έλεγχο. Ο εγκέφαλος, λοιπόν, χωρίζεται από το υπόλοιπο σώμα από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Ο φραγμός αυτός κρατά συνήθως έξω τα περισσότερα μικρόβια, αλλά αν καταφέρουν να περάσουν, ειδοποιούν τα πιο ευαίσθητα ανοσοκύτταρα του εγκεφάλου, τη μικρογλοία, η οποία πρέπει να αποφύγει τις μεγάλες παράπλευρες απώλειες.
Στον εγκέφαλο, το διάμεσο υγρό ονομάζεται εγκεφαλονωτιαίο υγρό, ή CSF. Παρέχει καύσιμο για τον εγκεφαλικό ιστό και στη συνέχεια απομακρύνει τα απόβλητα. Η ροή του CSF περνά μέσα από το γλυμφικό σύστημα, το οποίο ανακάλυψε πρώτη η Maiken Nedergaard, νευροεπιστήμονας στο University of Rochester Medical Center στην πολιτεία της Νέας Υόρκης. Οι αρτηρίες και οι φλέβες συνήθως πορεύονται δίπλα στα λεμφικά αγγεία, αλλά στον εγκέφαλο κινούνται μέσα στα γλυμφικά αγγεία. Ο παλμός των αρτηριών ωθεί το γύρω CSF μέσα στο εγκεφαλικό interstitium, σπρώχνοντας το υγρό προς τις φλέβες που το επιστρέφουν, βοηθώντας έτσι να απομακρύνονται τα υπολείμματα.
Το σημαντικό είναι ότι το γλυμφικό σύστημα καταλήγει τελικά σε συνηθισμένα λεμφικά αγγεία, πράγμα που σημαίνει ότι εξακολουθεί να υπάρχει σύνδεση με το interstitium του σώματος — και αυτό μπορεί να επηρεάζει τον γνωστό άξονα εντέρου-εγκεφάλου.
Η αποκατάσταση των μιτοχονδρίων του εγκεφάλου θα μπορούσε να επιβραδύνει τη γήρανση και να ανακόψει την άνοια
Η επικοινωνία ανάμεσα στο έντερο και τον εγκέφαλο είναι αρκετά σημαντική ώστε να υπάρχουν τουλάχιστον τρεις ακόμη οδοί, ανάμεσά τους η κυκλοφορία του αίματος, το πνευμονογαστρικό νεύρο και η ορμονική σηματοδότηση. Το interstitium όμως μπορεί να προσφέρει έναν νέο διάδρομο.
«Μια συνεχής διαμεσοϊστική διαδρομή σημαίνει ότι τα σήματα που προέρχονται από το έντερο ίσως να βρίσκουν έναν πιο άμεσο ανατομικό πίσω δρόμο προς τα υγροδιαμερίσματα του κεντρικού νευρικού συστήματος», λέει ο Theise, πιθανώς μέσω του διάμεσου υγρού που περιβάλλει αρτηρίες και νευρικές δεσμίδες.
Αυτό θα αποτελούσε έναν καλό λόγο να αποφεύγουμε το διαρρέον έντερο, όπου η επένδυση του εντέρου γίνεται υπερβολικά διαπερατή και δεν μπορεί να συγκρατήσει σωστά μικρόβια και τις τοξίνες τους. Η καλύτερη συμβουλή εδώ είναι να αυξήσουμε τις φυτικές ίνες και τα ζυμωμένα τρόφιμα στη διατροφή μας. Αυτά ενθαρρύνουν τα μικρόβια του εντέρου να παράγουν ουσίες όπως το butyrate, που βοηθούν τόσο στην αποκατάσταση όσο και στη διατήρηση της εντερικής επένδυσης.
Μία από τις πιο προκλητικές θέσεις για το interstitium αφορά τη σχέση του με την αρχαία έννοια της παραδοσιακής κινεζικής ιατρικής που είναι γνωστή ως qi, δηλαδή τη ροή της ενέργειας που θεωρείται ότι βρίσκεται στη βάση της σωματικής μας υγείας.
Ερευνητές όπως ο Wei-Bo Zhang στην China Academy of Chinese Medical Sciences υποστηρίζουν ότι υπάρχουν ανατομικές αναλογίες ανάμεσα σε έξι από τα σώματα που ονομάζονται στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική
