Είναι χάρη στις πρωτεΐνες της μύτης που ονομάζονται υποδοχείς οσμών που μας κάνουν να βρίσκουμε τη μυρωδιά των τριαντάφυλλων ευχάριστη και τη μυρωδιά των σάπιων τροφίμων δυσάρεστη. Όμως λίγα είναι γνωστά για το πώς αυτοί οι υποδοχείς ανιχνεύουν μόρια και τα μεταφράζουν σε αρώματα.
Τώρα, για πρώτη φορά, οι ερευνητές χαρτογράφησαν την ακριβή τρισδιάστατη δομή ενός ανθρώπινου υποδοχέα οσμών, κάνοντας ένα βήμα προς την κατανόηση της πιο αινιγματικής από τις αισθήσεις μας.
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο Nature στις 15 Μαρτίου, περιγράφει έναν οσφρητικό υποδοχέα που ονομάζεται OR51E2 και δείχνει πώς “αναγνωρίζει” τη μυρωδιά του τυριού μέσω συγκεκριμένων μοριακών αλληλεπιδράσεων που ενεργοποιούν τον υποδοχέα.
“Είναι ουσιαστικά η πρώτη μας εικόνα οποιουδήποτε μορίου οσμής που αλληλεπιδρά με έναν από τους οσφρητικούς υποδοχείς μας”, λέει ο συν-συγγραφέας της μελέτης Aashish Manglik, φαρμακευτικός χημικός στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο.
Μυστήριο οσμής
Το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει γονίδια που κωδικοποιούν 400 οσφρητικούς υποδοχείς – οι οποίοι ανακαλύφθηκαν για πρώτη φορά από τον Richard Axel και τη Lina Buck το 19912 – που ανιχνεύουν πολλές οσμές. Ερευνητές στη δεκαετία του 1920 υπολόγισαν ότι η ανθρώπινη μύτη μπορούσε να διακρίνει περίπου 10.000 μυρωδιές, αλλά μια μελέτη του 2014 δείχνει ότι μπορούμε να διακρίνουμε περισσότερες από ένα τρισεκατομμύριο μυρωδιές.
Κάθε οσφρητικός υποδοχέας μπορεί να αλληλεπιδράσει μόνο με ένα υποσύνολο δύσοσμων μορίων που ονομάζονται οσφρητικές ουσίες – και μία μόνο οσφρητική ουσία μπορεί να ενεργοποιήσει πολλούς υποδοχείς. Είναι “σαν να χτυπάμε μια χορδή σε ένα πιάνο”, λέει ο Manglik. “Αντί να χτυπάμε μια μόνο νότα, είναι ένας συνδυασμός πλήκτρων που χτυπιούνται και προκαλούν την αντίληψη μιας ξεχωριστής οσμής”.
Πέρα από αυτό, λίγα είναι γνωστά για το πώς ακριβώς οι οσφρητικοί υποδοχείς αναγνωρίζουν συγκεκριμένες οσμές και κωδικοποιούν διαφορετικές μυρωδιές στον εγκέφαλο.
Οι τεχνικές προκλήσεις στην παραγωγή πρωτεϊνών οσφρητικών υποδοχέων θηλαστικών με τη χρήση τυποποιημένων εργαστηριακών μεθόδων έχουν καταστήσει δύσκολη τη μελέτη του τρόπου με τον οποίο αυτοί οι υποδοχείς συνδέονται με οσμές.
“Σχεδόν όλοι τους δεν τους αρέσει πραγματικά να βρίσκονται σε οποιοδήποτε άλλο είδος κυττάρου εκτός από έναν οσφρητικό αισθητήριο νευρώνα”, λέει ο Matthew Grubb, νευροεπιστήμονας στο King’s College του Λονδίνου. Αυτό σημαίνει ότι δεν μπορούν να αναπτυχθούν ή να σταθεροποιηθούν σε κοινώς χρησιμοποιούμενες κυτταρικές σειρές. “Θα έπρεπε να τεμαχίσετε πιθανώς χιλιάδες μύτες ποντικιών” για να αναπαράγετε δείγματα, λέει ο Grubb. “Απλώς δεν είναι εφικτό”.
Για να το ξεπεράσουν αυτό, ο Manglik και οι συνάδελφοί του επικεντρώθηκαν στον υποδοχέα OR51E2, ο οποίος έχει λειτουργίες πέρα από την αναγνώριση οσμών και βρίσκεται στους ιστούς του εντέρου, των νεφρών και του προστάτη, καθώς και στους οσφρητικούς νευρώνες.
Ξύδι και τυρί
Ο OR51E2 αλληλεπιδρά με δύο μόρια οσμών: το οξικό άλας, που μυρίζει σαν ξύδι, και το προπιονικό άλας, το οποίο έχει τυρώδη οσμή.
Οι συγγραφείς καθάρισαν την OR51E2 και ανέλυσαν τη δομή της με και χωρίς προπιονικό χρησιμοποιώντας κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία, μια τεχνική απεικόνισης ατομικής ανάλυσης. Χρησιμοποίησαν επίσης προσομοιώσεις με τη βοήθεια υπολογιστή για να μοντελοποιήσουν τον τρόπο με τον οποίο η πρωτεΐνη αλληλεπιδρά με την οσμή σε ατομική κλίμακα.
Διαπίστωσαν ότι το προπιονικό δεσμεύει τον OR51E2 μέσω ειδικών ιοντικών δεσμών και δεσμών υδρογόνου που αγκυρώνουν το καρβοξυλικό οξύ του προπιονικού σε ένα αμινοξύ, την αργινίνη, σε μια περιοχή του υποδοχέα που ονομάζεται θύλακας δέσμευσης. Η δέσμευση στο προπιονικό μεταβάλλει το σχήμα του OR51E2, το οποίο είναι αυτό που ενεργοποιεί τον υποδοχέα.
Αυτές οι μοριακές αλληλεπιδράσεις είναι ζωτικής σημασίας: οι ερευνητές έδειξαν ότι οι μεταλλάξεις που επηρεάζουν την αργινίνη εμπόδιζαν την ενεργοποίηση του OR51E2 από το προπιονικό.
“Αυτός είναι ο τρόπος με τον οποίο μπορούμε να παρατάξουμε τα ντόμινο για να καταλάβουμε πώς η πίεση στη μία πλευρά του υποδοχέα ενεργοποιεί την άλλη πλευρά”, λέει ο Manglik.
Με το άρωμα
Ήταν ένα μακρόχρονο όνειρο των επιστημόνων να δημιουργήσουν έναν μοριακό άτλαντα των οσφρητικών υποδοχέων που να χαρτογραφεί τις χημικές δομές τους και ποιοι συνδυασμοί υποδοχέων αντιστοιχούν σε συγκεκριμένες οσμές. Αλλά “αυτό ήταν πολύ απρόσιτο για το πεδίο”, λέει ο Manglik.
Ο υποδοχέας OR51E2 είναι ειδικός για το προπιονικό και το οξικό. Αλλά “δεν πρόκειται μόνο για μεμονωμένες οσμές που συνδέονται με μεμονωμένα μόρια υποδοχέων”, λέει ο Grubb. Ο OR51E2 είναι ένας οσφρητικός υποδοχέας κατηγορίας Ι. Μόνο περίπου το 10% των γονιδίων των ανθρώπινων οσφρητικών υποδοχέων κωδικοποιούν αυτόν τον τύπο. Τα υπόλοιπα κωδικοποιούν υποδοχείς τάξης ΙΙ, οι οποίοι συνήθως αναγνωρίζουν ένα ευρύτερο φάσμα οσμών. “Μπορεί να έχουν πολύ διαφορετικούς μηχανισμούς”, λέει η Βανέσα Ρούτα, νευροεπιστήμονας στο Πανεπιστήμιο Ροκφέλερ της Νέας Υόρκης.
Η μελέτη άλλων παραδειγμάτων ανθρώπινων υποδοχέων οσμών και η διαλεύκανση της δομής τους είναι ζωτικής σημασίας, προσθέτει η ίδια. “Θα επιτρέψει την ευρύτερη κατανόηση των διαφορετικών τρόπων με τους οποίους αναγνωρίζονται οι οσμές”.